進行性腎細胞がんに対する第一選択療法としてのペムブロリズマブとレンバチニブ、ベルズティファンまたはクアボンリマブの併用：ランダム化非盲検第 3 相 LITESPARK-012 試験

背景: ペムブロリズマブとレンバチニブの併用は、進行性明細胞腎細胞癌 (ccRCC) の第一選択の標準治療です。第 3 相 LITESPARK-012 研究 (NCT04736706) では、このレジメンにベルズティファン (HIF-2α 阻害剤) またはクアボンリマブ (抗 CTLA-4) を追加した場合の有効性と安全性が評価されました。 参加者と方法：未治療の進行性ccRCCの成人を1:1:1で無作為に400 mgのペムブロリズマブ IV Q6Wに加え、20 mgのレンバチニブを毎日経口投与し、120 mgのベルズティファンを毎日経口投与した（アームA）。クアボンリマブ/ペムブロリズマブ 25 mg/400 mg IV Q6W (総称して MK-1308A) とレンバチニブ (アーム B) を同時処方。または標準治療のペムブロリズマブとレンバチニブ（対照）。治療は、進行、許容できない毒性、または研究からの中止まで継続されました。ペムブロリズマブまたはクアボンリマブ/ペムブロリズマブは最長約 2 年間投与された。盲検化された独立中央レビューによる無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）は二重の主要評価項目であり、アームA対対照については無作為化された全参加者を対象に、アームB対対照についてはIMDC中/高リスクの参加者または全参加者を対象に試験された。安全性は二次評価項目でした。 結果: 全体として、560 人の参加者がアーム A、562 人がアーム B、566 人が対照にランダムに割り当てられました。データカットオフ日（2026年2月4日）の時点で、追跡期間の中央値は43.6か月（範囲、31.8～57.4）でした。全参加者中、PFS中央値はA群で20.8カ月（HR対対照：1.08、95％CI 0.93～1.26、P=0.8408）、B群で20.7カ月（HR対対照：1.07、95％CI 0.92～1.25、公称P＝0.8174）、対照群で23.7カ月であった。OS中央値はA群で52.0カ月（HR対対照：1.04、95%CI 0.87～1.25、P=0.6622）、B群では未到達（NR）（HR対対照：1.12、95%CI 0.94～1.35、公称P＝0.8955）、対照群ではNRであった。中/高リスクの参加者のPFS中央値は、B群で20.5カ月、対照群で23.5カ月でした（HR 1.12、95%CI 0.94-1.33; P=0.8954）。OS中央値は39.1か月対46.2か月でした（HR 1.17、95%CI 0.96-1.42; P=0.9419）。あらゆるグレードの全原因の有害事象により、A群、B群、対照群の参加者の51.6%、51.4%、36.2%が何らかの薬剤の中止に至りました。 結論：ペムブロリズマブとレンバチニブの併用療法にHIF-2α阻害剤ベルズティファンとCTLA-4阻害剤クアボンリマブを追加しても、ペムブロリズマブとレンバチニブ単独と比較して、未治療の進行性RCC患者の転帰は改善しなかった。治験部門では有害事象による薬剤中止率が高かった。標準治療のペムブロリズマブとレンバチニブの併用療法の有効性と安全性は、以前の報告と一致していました。

BACKGROUND: Pembrolizumab plus lenvatinib is a first-line standard of care for advanced clear-cell renal-cell carcinoma (ccRCC). The phase 3 LITESPARK-012 study (NCT04736706) evaluated efficacy and safety of adding belzutifan (HIF-2α inhibitor) or quavonlimab (anti-CTLA-4) to this regimen. PARTICIPANTS AND METHODS: Adults with previously untreated advanced ccRCC were randomized 1:1:1 to 400 mg pembrolizumab IV Q6W plus 20 mg lenvatinib orally daily and 120 mg belzutifan orally daily (Arm A); coformulated quavonlimab/pembrolizumab 25 mg/400 mg IV Q6W (collectively called MK-1308A) plus lenvatinib (Arm B); or standard-of-care pembrolizumab plus lenvatinib (Control). Treatment continued until progression, unacceptable toxicity, or withdrawal from study; pembrolizumab or quavonlimab/pembrolizumab were administered for a maximum of ∼2 years. Progression-free survival (PFS) by blinded independent central review and overall survival (OS) were dual primary endpoints, tested in all randomized participants for Arm A versus Control, and in participants with IMDC intermediate/poor risk or all participants for Arm B versus Control. Safety was a secondary endpoint. RESULTS: Overall, 560 participants were randomized to Arm A, 562 to Arm B, and 566 to Control. As of the data cutoff date (February 4, 2026), median follow-up was 43.6 months (range, 31.8-57.4). Among all participants, median PFS was 20.8 months in Arm A (HR vs Control: 1.08, 95%CI 0.93-1.26; P=0.8408), 20.7 months in Arm B (HR vs Control: 1.07, 95%CI 0.92-1.25; nominal P=0.8174), and 23.7 months in the Control arm; median OS was 52.0 months in Arm A (HR vs Control: 1.04, 95%CI 0.87-1.25; P=0.6622), not reached (NR) in Arm B (HR vs Control: 1.12, 95%CI 0.94-1.35; nominal P=0.8955), and NR in the Control arm. Among participants with intermediate/poor risk, median PFS was 20.5 months in Arm B and 23.5 months in the Control arm (HR 1.12, 95%CI 0.94-1.33; P=0.8954); median OS was 39.1 versus 46.2 months (HR 1.17, 95%CI 0.96-1.42; P=0.9419). Any-grade all-cause adverse events led to any-drug discontinuation in 51.6%, 51.4%, and 36.2% of participants in the A, B, and Control arms. CONCLUSIONS: Neither addition of the HIF-2α inhibitor belzutifan nor the CTLA-4 inhibitor quavonlimab to pembrolizumab plus lenvatinib improved outcomes in participants with previously untreated advanced RCC versus pembrolizumab and lenvatinib alone. Higher drug discontinuation rates due to adverse events occurred in the investigational arms. Efficacy and safety of standard-of-care pembrolizumab plus lenvatinib was consistent with prior reports.