背景: 抗 CD19 CAR T 細胞療法は、再発または難治性大細胞型 B 細胞リンパ腫患者に対する標準的な二次治療です。しかし、移植の不適格な患者を対象としたランダム化比較試験からの証拠はありません。このギャップに対処するために、我々は、再発または難治性大細胞型B細胞リンパ腫の移植に不適格な患者を対象に、CD20およびCD19を対象としたCAR T細胞療法であるザムトカブタゲン・オートロイセル（zamto-cel）とリツキシマブ・ゲムシタビン・オキサリプラチン（R-GemOx）化学免疫療法を比較した。 方法: DALY 2-EU は、ヨーロッパ 12 か国の 45 施設で実施される非盲検、多施設、無作為化第 2 相試験です。対象となる患者は、組織学的に二次治療で再発または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫が確認され、移植不適格で、アントラサイクリン系レジメンと抗CD20モノクローナル抗体を組み合わせた一次化学免疫療法を受けており、東部協力腫瘍学グループのパフォーマンスステータススコアが2以下の成人（18歳以上）であった。患者は、zamto-cel（1kgあたり2・5 × 106個の新鮮な（すなわち、非凍結保存された）CAR T細胞の単回静脈内注入、100kgが上限、閉鎖自動システムで製造）またはR-GemOx（リツキシマブ[1日目に375mg/m2静脈内投与]、ゲムシタビン）にランダムに（1：1）割り当てられた。[1 日目または 2 日目に 1000 mg/m2 静脈内投与]、およびオキサリプラチン [1 日目または 2 日目に 100 mg/m2 静脈内投与] を 14 日サイクルで最大 8 サイクル投与)。無作為化は対話型ウェブ応答システムを使用して行われ、年齢、性別、乳酸デヒドロゲナーゼ、国際予後指数、組織型、一次治療開始後の再発までの時間、および国によって層別化されました。主要評価項目は、マスクされた独立審査委員会によって評価されたイベントフリー生存率であり、片側ログランク検定を使用して、zamto-cel グループと R-GemOx グループに無作為に割り当てられた全患者を比較しました。研究治療を受けたすべての患者において安全性が評価されました。この進行中の試験は、ClinicalTrials.gov (NCT04844866) に登録されています。 所見：2021年10月14日から2024年7月16日までに、219人の患者がスクリーニングされ、160人が無作為にzamto-cel（n=82）とR-GemOx（n=78）に割り当てられた。年齢中央値は 74.0 歳 (IQR 70.5-77.0) でした。患者は主に男性（160人中100人[63%]が男性、60人[38%]が女性）と白人（91人[57%]）で、64人（40%）については人種が報告されていなかった。zamto-cel の静脈間時間の中央値は 15 日 (IQR 15-16) でした。追跡期間中央値17.0か月（IQR 9.0-22.8）で、無イベント生存期間はR-GemOx群よりもzamto-cel群の方が長かった（6.21か月[95% CI 3.84-13.77] vs 2.53か月[1.97-3.35]; HR 0.39 [95% CI]）0・27-0・58]; p<0・0001）。グレード 3 以上の治療中に発生した有害事象は、zamto-cel では 76 名中 63 名 (83%)、R-GemOx では 76 名中 65 名 (86%) で発生しました。最も一般的なグレード 3～4 の有害事象は、好中球減少症 (zamto-cel で 28 件 [37%]、R-GemOx で 17 件 [22%])、貧血 (11 件 [14%] および 12 件 [16%])、好中球数の減少 (20 件 [26%] および 7 件 [9%]) でした。重篤な有害事象は、zamto-cel 患者 31 人（41%）、R-GemOx 患者 50 人（66%）で発生し、最も一般的なのは悪性新生物進行（11 人 [14%] および 38 人 [50%]）、サイトカイン放出症候群（CRS; 6 人 [8%] およびなし）、および免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（4 人 [5%] およびなし）でした。治療関連死亡は、ザムトセル患者82人中2人（3％）（CRSおよび血球貪食性リンパ組織球症による）、R-GemOx患者78人中1人（1％）（悪性リンパ腫進行）で発生した。 解釈：DALY 2-EU 研究で観察されたリスクベネフィット比は、移植の不適格な再発または難治性大細胞型 B 細胞リンパ腫患者に対する第 2 選択の標準治療選択肢として zamto-cel を検討することを裏付けています。 資金提供: ミルテニー生物医学。
背景: 抗 CD19 CAR T 細胞療法は、再発または難治性大細胞型 B 細胞リンパ腫患者に対する標準的な二次治療です。しかし、移植の不適格な患者を対象としたランダム化比較試験からの証拠はありません。このギャップに対処するために、我々は、再発または難治性大細胞型B細胞リンパ腫の移植に不適格な患者を対象に、CD20およびCD19を対象としたCAR T細胞療法であるザムトカブタゲン・オートロイセル（zamto-cel）とリツキシマブ・ゲムシタビン・オキサリプラチン（R-GemOx）化学免疫療法を比較した。 方法: DALY 2-EU は、ヨーロッパ 12 か国の 45 施設で実施される非盲検、多施設、無作為化第 2 相試験です。対象となる患者は、組織学的に二次治療で再発または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫が確認され、移植不適格で、アントラサイクリン系レジメンと抗CD20モノクローナル抗体を組み合わせた一次化学免疫療法を受けており、東部協力腫瘍学グループのパフォーマンスステータススコアが2以下の成人（18歳以上）であった。患者は、zamto-cel（1kgあたり2・5 × 106個の新鮮な（すなわち、非凍結保存された）CAR T細胞の単回静脈内注入、100kgが上限、閉鎖自動システムで製造）またはR-GemOx（リツキシマブ[1日目に375mg/m2静脈内投与]、ゲムシタビン）にランダムに（1：1）割り当てられた。[1 日目または 2 日目に 1000 mg/m2 静脈内投与]、およびオキサリプラチン [1 日目または 2 日目に 100 mg/m2 静脈内投与] を 14 日サイクルで最大 8 サイクル投与)。無作為化は対話型ウェブ応答システムを使用して行われ、年齢、性別、乳酸デヒドロゲナーゼ、国際予後指数、組織型、一次治療開始後の再発までの時間、および国によって層別化されました。主要評価項目は、マスクされた独立審査委員会によって評価されたイベントフリー生存率であり、片側ログランク検定を使用して、zamto-cel グループと R-GemOx グループに無作為に割り当てられた全患者を比較しました。研究治療を受けたすべての患者において安全性が評価されました。この進行中の試験は、ClinicalTrials.gov (NCT04844866) に登録されています。 所見：2021年10月14日から2024年7月16日までに、219人の患者がスクリーニングされ、160人が無作為にzamto-cel（n=82）とR-GemOx（n=78）に割り当てられた。年齢中央値は 74.0 歳 (IQR 70.5-77.0) でした。患者は主に男性（160人中100人[63%]が男性、60人[38%]が女性）と白人（91人[57%]）で、64人（40%）については人種が報告されていなかった。zamto-cel の静脈間時間の中央値は 15 日 (IQR 15-16) でした。追跡期間中央値17.0か月（IQR 9.0-22.8）で、無イベント生存期間はR-GemOx群よりもzamto-cel群の方が長かった（6.21か月[95% CI 3.84-13.77] vs 2.53か月[1.97-3.35]; HR 0.39 [95% CI]）0・27-0・58]; p<0・0001）。グレード 3 以上の治療中に発生した有害事象は、zamto-cel では 76 名中 63 名 (83%)、R-GemOx では 76 名中 65 名 (86%) で発生しました。最も一般的なグレード 3～4 の有害事象は、好中球減少症 (zamto-cel で 28 件 [37%]、R-GemOx で 17 件 [22%])、貧血 (11 件 [14%] および 12 件 [16%])、好中球数の減少 (20 件 [26%] および 7 件 [9%]) でした。重篤な有害事象は、zamto-cel 患者 31 人（41%）、R-GemOx 患者 50 人（66%）で発生し、最も一般的なのは悪性新生物進行（11 人 [14%] および 38 人 [50%]）、サイトカイン放出症候群（CRS; 6 人 [8%] およびなし）、および免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（4 人 [5%] およびなし）でした。治療関連死亡は、ザムトセル患者82人中2人（3％）（CRSおよび血球貪食性リンパ組織球症による）、R-GemOx患者78人中1人（1％）（悪性リンパ腫進行）で発生した。 解釈：DALY 2-EU 研究で観察されたリスクベネフィット比は、移植の不適格な再発または難治性大細胞型 B 細胞リンパ腫患者に対する第 2 選択の標準治療選択肢として zamto-cel を検討することを裏付けています。 資金提供: ミルテニー生物医学。
BACKGROUND: Anti-CD19 CAR T-cell therapy is the standard second-line treatment for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma. However, there is no evidence from randomised controlled trials in patients ineligible for transplantation. To address this gap, we compared zamtocabtagene autoleucel (zamto-cel), a CAR T-cell therapy directed at CD20 and CD19, with rituximab-gemcitabine-oxaliplatin (R-GemOx) chemoimmunotherapy in patients ineligible for transplantation with relapsed or refractory large B-cell lymphoma. METHODS: DALY 2-EU is an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial conducted at 45 centres across 12 countries in Europe. Eligible patients were adults (aged ≥18 years) with second-line relapsed or refractory large B-cell lymphoma confirmed histologically who were ineligible for transplantation and had received first-line chemoimmunotherapy containing a combination of an anthracycline-based regimen and an anti-CD20 monoclonal antibody, with Eastern Cooperative Oncology Group performance status score of 2 or less. Patients were randomly assigned (1:1) to zamto-cel (single intravenous infusion of 2·5 × 106 fresh (ie, non-cryopreserved) CAR T-cells per kg, capped at 100 kg, produced in a closed automated system) or R-GemOx (rituximab [375 mg/m2 intravenously on day 1], gemcitabine [1000 mg/m2 intravenously on day 1 or 2], and oxaliplatin [100 mg/m2 intravenously on day 1 or 2] administered for up to eight 14-day cycles). Randomisation was done with an interactive web response system and stratified by age, gender, lactate dehydrogenase, International Prognostic Index, histology, time to relapse after the start of first-line therapy, and country. The primary endpoint was event-free survival assessed by a masked independent review committee and compared all patients randomly assigned to the zamto-cel and R-GemOx groups using a one-sided log-rank test. Safety was assessed in all patients who received study treatment. This ongoing trial is registered with ClinicalTrials.gov (NCT04844866). FINDINGS: Between Oct 14, 2021, and Jul 16, 2024, 219 patients were screened and 160 were randomly assigned to zamto-cel (n=82) and R-GemOx (n=78). The median age was 74·0 years (IQR 70·5-77·0). Patients were predominantly male (100 [63%] of 160 were men and 60 [38%] women) and White (91 [57%]), with race not reported for 64 (40%). Median vein-to-vein time for zamto-cel was 15 days (IQR 15-16). With a median follow-up of 17·0 months (IQR 9·0-22·8), event-free survival was longer in the zamto-cel group than in the R-GemOx group (6·21 months [95% CI 3·84-13·77] vs 2·53 months [1·97-3·35]; HR 0·39 [95% CI 0·27-0·58]; p<0·0001). Grade 3 or higher treatment-emergent adverse events occurred in 63 (83%) of 76 with zamto-cel and in 65 (86%) of 76 with R-GemOx. The most common grade 3-4 adverse events were neutropenia (28 [37%] with zamto-cel and 17 [22%] with R-GemOx), anaemia (11 [14%] and 12 [16%]), and decreased neutrophil count (20 [26%] and seven [9%]). Serious adverse events occurred in 31 (41%) patients with zamto-cel and 50 (66%) with R-GemOx, most commonly malignant neoplasm progression (11 [14%] and 38 [50%]), cytokine release syndrome (CRS; six [8%] and none), and immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (four [5%] and none). Treatment-related deaths occurred in two (3%) of 82 patients with zamto-cel (due to CRS and haemophagocytic lymphohistiocytosis) and in one (1%) of 78 with R-GemOx (malignant lymphoma progression). INTERPRETATION: The risk-benefit ratio observed in the DALY 2-EU study supports consideration of zamto-cel as a second-line standard treatment option for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma who are ineligible for transplantation. FUNDING: Miltenyi Biomedicine.
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