ミスマッチ修復不全の進行または再発子宮内膜がん参加者を対象とした第一選択ペムブロリズマブとカルボプラチン＋パクリタキセル（KEYNOTE-C93/GOG-3064/ENGOT-en15）：多施設共同、非盲検、無作為化、アクティブコンパレーター対照、第3相試験の中間解析

背景: 進行性または再発性の子宮内膜がんにおいて、第一選択で化学療法を行わない選択肢が必要とされている。そこで我々は、ミスマッチ修復欠損（dMMR）進行または再発子宮内膜がんにおける第一選択のペムブロリズマブとカルボプラチン＋パクリタキセルの有効性、生活の質、安全性を評価した。 方法：KEYNOTE-C93/GOG-3064/ENGOT-en15多施設共同、非盲検、無作為化、アクティブコンパレーター対照、第3相試験は、南北アメリカ、アジア、ヨーロッパ、オセアニアの24か国の122施設で実施された。手術不能、ステージIIIまたはIV、持続性、進行性、または再発性のdMMR子宮内膜がんを有する成人参加者（18歳以上）を、ペムブロリズマブ400mgを6週間ごとに最大18サイクル静注する群と、カルボプラチン曲線下面積5mg/mLまたは6mg/mL/分を静注し、それぞれ1日目にパクリタキセル175mg/m2を投与する群に1：1で無作為に割り当てた。3週間のサイクルを6サイクル。無作為化は、疾患状態、組織学、および（ネオ）補助化学療法の以前の受容によって層別化されました。主要評価項目は、盲検化された独立した中央レビューによるRECISTバージョン1.1による無増悪生存期間および全生存期間であった。この試験は ClinicalTrials.gov (NCT05173987) に登録されており、現在も進行中です。 調査結果: 2022年2月22日から2023年12月12日までに、299人の参加者がペムブロリズマブ(n=149)またはカルボプラチン+パクリタキセル(n=150)に割り当てられた。治療意図のある集団における事前に指定された中間解析のカットオフ時点（2026年4月24日）において、無増悪生存期間中央値はペムブロリズマブ群で38・2カ月（95％CI 17・9カ月、未到達）であったのに対し、カルボプラチン＋パクリタキセル群では8・4カ月（6・8～10・4カ月）であった（ハザード比[HR]0・57、95% CI 0.42-0.79; p=0.0002)。推定無増悪生存期間は、6ヵ月時点で75％（95％CI 67〜81）対76％（68〜82）、12ヵ月時点で67％（59〜74）対40％（32〜48）、36ヵ月時点で53％（44〜61）対30％（22〜38）でした。全生存期間について事前に指定された統計的有意性基準は、中間解析では満たされませんでした（中央値未達; HR 0.77、95% CI 0.52-1.15; p=0.10）。グレード3以上の治療関連の有害事象は、ペムブロリズマブ群では参加者149人中27人（18％）、カルボプラチン＋パクリタキセル群では参加者144人中73人（51％）で発生した。いずれかの群の参加者の少なくとも25%に発生した、あらゆるグレードの治療関連の有害事象には、脱毛症（ペムブロリズマブ群では149人中3人[2%]、カルボプラチン＋パクリタキセル群では144人中72人[50%]）、貧血（7人[5%]、71人[49%]）、吐き気（7人[5%]、41人[28%]）が含まれ、減少した。好中球数（5 [3%]、40 [28%]）、末梢神経障害（なし、38 [26%]）、疲労（20 [13%]、37 [26%]）。治療に関連した有害事象により、ペムブロリズマブ群では参加者 149 人中 14 人（9%）、カルボプラチンとパクリタキセル群では参加者 144 人中 21 人（15%）が治療中止となりました。これらの結果、ペムブロリズマブ群の参加者2名（肝不全および細菌性髄膜炎[各n=1]）、カルボプラチン＋パクリタキセル群の参加者1名（肺塞栓症）が死亡した。 解釈：第一選択のペムブロリズマブは、全体的な有害事象およびグレード3以上の治療関連有害事象の頻度が低下し、統計的に有意かつ臨床的に意味のある無増悪生存期間の改善を示しました。この研究では、ペムブロリズマブ単独療法と現在の標準治療（免疫療法と化学療法）を比較しませんでした。 資金提供: Merck & Co.の子会社である Merck Sharp & Dohme

BACKGROUND: A need exists for first-line chemotherapy-free options in advanced or recurrent endometrial cancer. We therefore assessed the efficacy, quality of life, and safety of first-line pembrolizumab versus carboplatin plus paclitaxel in mismatch repair-deficient (dMMR) advanced or recurrent endometrial cancer. METHODS: The KEYNOTE-C93/GOG-3064/ENGOT-en15 multicentre, open-label, randomised, active-comparator controlled, phase 3 trial was conducted at 122 centres in 24 countries in the Americas, Asia, Europe, and Oceania. Adult participants (≥18 years) with inoperable, stage III or IV, persistent, advanced, or recurrent dMMR endometrial cancer were randomly assigned 1:1 to intravenous pembrolizumab 400 mg every 6 weeks for up to 18 cycles or intravenous carboplatin area under the curve 5 mg/mL or 6 mg/mL per min plus paclitaxel 175 mg/m2 on day 1 of each 3-week cycle for six cycles. Randomisation was stratified by disease status, histology, and previous receipt of (neo)adjuvant chemotherapy. Primary endpoints were progression-free survival per RECIST version 1.1, by blinded independent central review, and overall survival. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, NCT05173987, and is ongoing. FINDINGS: Between Feb 22, 2022, and Dec 12, 2023, 299 participants were assigned to pembrolizumab (n=149) or carboplatin plus paclitaxel (n=150). At the cutoff for the prespecified interim analysis in the intention-to-treat population (April 24, 2026), median progression-free survival was 38·2 months (95% CI 17·9 months-not reached) in the pembrolizumab group versus 8·4 months (6·8-10·4) in the carboplatin plus paclitaxel group (hazard ratio [HR] 0·57, 95% CI 0·42-0·79; p=0·0002). Estimated progression-free survival was 75% (95% CI 67-81) versus 76% (68-82) at 6 months, 67% (59-74) versus 40% (32-48) at 12 months, and 53% (44-61) versus 30% (22-38) at 36 months. The prespecified statistical significance criterion for overall survival was not met at the interim analysis (medians not reached; HR 0·77, 95% CI 0·52-1·15; p=0·10). Grade 3 or higher treatment-related adverse events occurred in 27 (18%) of 149 participants in the pembrolizumab group and 73 (51%) of 144 in the carboplatin plus paclitaxel group. Treatment-related adverse events of any grade that occurred in at least 25% of participants in either group included alopecia (three [2%] of 149 in the pembrolizumab group, 72 [50%] of 144 in the carboplatin plus paclitaxel group), anaemia (seven [5%], 71 [49%]), nausea (seven [5%], 41 [28%]), decreased neutrophil count (five [3%], 40 [28%]), peripheral neuropathy (none, 38 [26%]), and fatigue (20 [13%], 37 [26%]). Treatment-related adverse events led to treatment discontinuation in 14 (9%) of 149 participants in the pembrolizumab group and 21 (15%) of 144 participants in the carboplatin plus paclitaxel group; they resulted in death in two participants in the pembrolizumab group (hepatic failure and bacterial meningitis [n=1 each]) and one participant in the carboplatin plus paclitaxel group (pulmonary embolism). INTERPRETATION: First-line pembrolizumab showed a statistically significant and clinically meaningful improvement in progression-free survival, with lower frequency of overall and grade 3 or above treatment-related adverse events. The study did not compare pembrolizumab monotherapy with the current standard of care (immunotherapy plus chemotherapy). FUNDING: Merck Sharp & Dohme, a subsidiary of Merck & Co.