背景: プラチナベースの化学療法や免疫療法後に進行した子宮内膜がん患者に対する治療法の選択肢は乏しく、予後は不良です。サシツズマブ チルモテカン (sac-TMT) は、ベロテカン由来のトポイソメラーゼ I 阻害剤ペイロードの腫瘍細胞への送達を最大化する独自の二機能性リンカーを備えた栄養膜細胞表面抗原 2 指向性抗体薬物複合体です。この研究は、プラチナベースの化学療法および免疫療法で以前に治療を受けた子宮内膜がん患者を対象に、sac-TMTと医師選択治療（TPC）を比較することを目的としていました。 方法: この無作為化非盲検第 3 相試験では、31 の国と地域の 242 の婦人科腫瘍センターから患者が集められました。参加施設は、婦人科腫瘍学の確立された専門知識と、適格となる可能性のある十分な数の患者に基づいて選択されました。対象となるのは、組織学的に進行または再発の子宮内膜癌または癌肉腫が確認された18歳以上の女性で、プラチナベースの全身化学療法および抗プログラムデス1療法または抗プログラムデスリガンド1療法を含む、過去に最大3種類の治療を受けたことのある患者さんでした。患者は、中央対話型応答技術によって、sac-TMT 静注（各 28 日サイクルの 1 日目と 15 日目に 4 mg/kg）または TPC（3 週間ごとにドキソルビシン 60 mg/m2 静注または各 28 日サイクルの 1、8、15 日目に静注パクリタキセル 80 mg/m2）を受ける群にランダムに（1:1）割り当てられました。研究者と患者は治療に対してマスクされていなかった。盲検で独立した中央検査を行う放射線科医は完全にマスクされていた。無作為化は、ミスマッチ修復状態（欠損 vs 熟練）、免疫組織化学による栄養芽細胞表面抗原 2 発現（TROP2 EPR20043 Formulation Locked Assay [Roche Tissue Diagnostics、ツーソン、アリゾナ州、米国]、低 [中程度 (2+) または強 (3+) の膜染色強度を持つ腫瘍細胞の 0% ～ <50%] 対中高) によって階層化されました。[中程度（2+）または強い（3+）膜染色強度を持つ腫瘍細胞が 50% 以上]）、これまでの全身療法のライン数（≤2 vs 3）、盲検独立中央レビューによる固形腫瘍の反応評価基準（バージョン 1.1）に基づくベースライン疾患状態（測定可能 vs 測定不能）。二重の主要評価項目は、盲検独立中央レビューによって評価された固形腫瘍の反応評価基準（バージョン 1.1）に基づく無増悪生存期間と、治療意図のある集団で分析された全生存期間でした。データのカットオフ日は 2026 年 3 月 23 日でした。無増悪生存期間と全生存期間は、事前に指定されたアルファ割り当てを使用したグラフィカルな複数検査アプローチを使用して、二重の主要評価項目として評価されました。無増悪生存期間は、56 週目までは 8 週間ごと、その後は 12 週間ごとに評価されました。全生存期間は継続的に評価されました。安全性分析には、少なくとも1回の治験治療を受けた無作為に割り当てられたすべての患者が含まれていました。無増悪生存のために、欠落した X 線写真評価は、事前に指定された打ち切りルールを使用して処理されました。欠落している全生存期間または安全性データの補完は行われませんでした。この試験は ClinicalTrials.gov (NCT06132958) に登録され、現在も進行中です。 所見：2024年1月5日から2025年9月17日までに、776人の患者がsac-TMT（n=386）またはTPC（n=390）に無作為に割り当てられた。sac-TMT群では患者386人中384人（99％）、TPC群では患者390人中367人（94％）が少なくとも1回の治験治療を受けた。データカットオフ時点での追跡調査期間の中央値は14・0か月（IQR 11・0～16・9）でした。無増悪生存期間中央値は、sac-TMT群で7.2カ月（95％CI 5.6-7.6）、TPCグループで3.9カ月（3.7-5.3）（ハザード比0.59［95％CI 0.50-0.70］; p<0.0001）、全生存期間中央値は19.0カ月（16.1-未到達）でした。sac-TMT グループと TPC グループの 12.1 か月 (11.0-15.2) (0.68 [0.55-0.84]; p=0.0001)。sac-TMT群では患者384人中265人（69％）、TPC群では患者367人中210人（57％）にグレード3以上の有害事象が発生した。重篤な有害事象は、sac-TMT グループの患者 133 人（35%）、TPC グループの患者 117 人（32%）で報告されました。治療関連の有害事象により、sac-TMT 群では 3 名（<1%）、TPC 群では 3 名（<1%）が死亡しました。 解釈：プラチナベースの化学療法および免疫療法で以前に治療を受けた進行または再発子宮内膜がん患者において、Sac-TMT は TPC と比較して無増悪生存期間および全生存期間を有意に改善しました。これらの所見は、化学療法や免疫療法を受けており、効果的な治療選択肢がほとんどない子宮内膜がん患者にとって、sac-TMTが新しい標準治療であることを裏付けるものである。 資金提供: Merck Sharp & Dohme。
背景: プラチナベースの化学療法や免疫療法後に進行した子宮内膜がん患者に対する治療法の選択肢は乏しく、予後は不良です。サシツズマブ チルモテカン (sac-TMT) は、ベロテカン由来のトポイソメラーゼ I 阻害剤ペイロードの腫瘍細胞への送達を最大化する独自の二機能性リンカーを備えた栄養膜細胞表面抗原 2 指向性抗体薬物複合体です。この研究は、プラチナベースの化学療法および免疫療法で以前に治療を受けた子宮内膜がん患者を対象に、sac-TMTと医師選択治療（TPC）を比較することを目的としていました。 方法: この無作為化非盲検第 3 相試験では、31 の国と地域の 242 の婦人科腫瘍センターから患者が集められました。参加施設は、婦人科腫瘍学の確立された専門知識と、適格となる可能性のある十分な数の患者に基づいて選択されました。対象となるのは、組織学的に進行または再発の子宮内膜癌または癌肉腫が確認された18歳以上の女性で、プラチナベースの全身化学療法および抗プログラムデス1療法または抗プログラムデスリガンド1療法を含む、過去に最大3種類の治療を受けたことのある患者さんでした。患者は、中央対話型応答技術によって、sac-TMT 静注（各 28 日サイクルの 1 日目と 15 日目に 4 mg/kg）または TPC（3 週間ごとにドキソルビシン 60 mg/m2 静注または各 28 日サイクルの 1、8、15 日目に静注パクリタキセル 80 mg/m2）を受ける群にランダムに（1:1）割り当てられました。研究者と患者は治療に対してマスクされていなかった。盲検で独立した中央検査を行う放射線科医は完全にマスクされていた。無作為化は、ミスマッチ修復状態（欠損 vs 熟練）、免疫組織化学による栄養芽細胞表面抗原 2 発現（TROP2 EPR20043 Formulation Locked Assay [Roche Tissue Diagnostics、ツーソン、アリゾナ州、米国]、低 [中程度 (2+) または強 (3+) の膜染色強度を持つ腫瘍細胞の 0% ～ <50%] 対中高) によって階層化されました。[中程度（2+）または強い（3+）膜染色強度を持つ腫瘍細胞が 50% 以上]）、これまでの全身療法のライン数（≤2 vs 3）、盲検独立中央レビューによる固形腫瘍の反応評価基準（バージョン 1.1）に基づくベースライン疾患状態（測定可能 vs 測定不能）。二重の主要評価項目は、盲検独立中央レビューによって評価された固形腫瘍の反応評価基準（バージョン 1.1）に基づく無増悪生存期間と、治療意図のある集団で分析された全生存期間でした。データのカットオフ日は 2026 年 3 月 23 日でした。無増悪生存期間と全生存期間は、事前に指定されたアルファ割り当てを使用したグラフィカルな複数検査アプローチを使用して、二重の主要評価項目として評価されました。無増悪生存期間は、56 週目までは 8 週間ごと、その後は 12 週間ごとに評価されました。全生存期間は継続的に評価されました。安全性分析には、少なくとも1回の治験治療を受けた無作為に割り当てられたすべての患者が含まれていました。無増悪生存のために、欠落した X 線写真評価は、事前に指定された打ち切りルールを使用して処理されました。欠落している全生存期間または安全性データの補完は行われませんでした。この試験は ClinicalTrials.gov (NCT06132958) に登録され、現在も進行中です。 所見：2024年1月5日から2025年9月17日までに、776人の患者がsac-TMT（n=386）またはTPC（n=390）に無作為に割り当てられた。sac-TMT群では患者386人中384人（99％）、TPC群では患者390人中367人（94％）が少なくとも1回の治験治療を受けた。データカットオフ時点での追跡調査期間の中央値は14・0か月（IQR 11・0～16・9）でした。無増悪生存期間中央値は、sac-TMT群で7.2カ月（95％CI 5.6-7.6）、TPCグループで3.9カ月（3.7-5.3）（ハザード比0.59［95％CI 0.50-0.70］; p<0.0001）、全生存期間中央値は19.0カ月（16.1-未到達）でした。sac-TMT グループと TPC グループの 12.1 か月 (11.0-15.2) (0.68 [0.55-0.84]; p=0.0001)。sac-TMT群では患者384人中265人（69％）、TPC群では患者367人中210人（57％）にグレード3以上の有害事象が発生した。重篤な有害事象は、sac-TMT グループの患者 133 人（35%）、TPC グループの患者 117 人（32%）で報告されました。治療関連の有害事象により、sac-TMT 群では 3 名（<1%）、TPC 群では 3 名（<1%）が死亡しました。 解釈：プラチナベースの化学療法および免疫療法で以前に治療を受けた進行または再発子宮内膜がん患者において、Sac-TMT は TPC と比較して無増悪生存期間および全生存期間を有意に改善しました。これらの所見は、化学療法や免疫療法を受けており、効果的な治療選択肢がほとんどない子宮内膜がん患者にとって、sac-TMTが新しい標準治療であることを裏付けるものである。 資金提供: Merck Sharp & Dohme。
BACKGROUND: Therapeutic options for patients with endometrial cancer who progress after platinum-based chemotherapy and immunotherapy are scarce, and prognosis is poor. Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) is a trophoblast cell-surface antigen 2-directed antibody-drug conjugate with a unique, bifunctional linker that maximises delivery of a belotecan-derived topoisomerase I inhibitor payload to tumour cells. This study aimed to compare sac-TMT with the treatment of physician's choice (TPC) in patients with endometrial cancer who had been previously treated with platinum-based chemotherapy and immunotherapy. METHODS: In this randomised, open-label, phase 3 trial, patients were recruited from 242 gynaecological oncology centres across 31 countries and regions. Participating centres were selected based on established expertise in gynaecological oncology and an adequate volume of potentially eligible patients. Eligible patients were female and aged 18 years or older with histologically confirmed advanced or recurrent endometrial carcinoma or carcinosarcoma, who had received up to three previous lines of therapy, including systemic platinum-based chemotherapy and anti-programmed death 1 or anti-programmed death ligand 1 therapy. Patients were randomly assigned (1:1) via central interactive response technology to receive intravenous sac-TMT (4 mg/kg on days 1 and 15 of each 28-day cycle) or TPC (intravenous doxorubicin 60 mg/m2 every 3 weeks or intravenous paclitaxel 80 mg/m2 on days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle). Investigators and patients were not masked to treatment; radiologists performing blinded independent central review were fully masked. Randomisation was stratified by mismatch repair status (deficient vs proficient), trophoblast cell-surface antigen 2 expression by immunohistochemistry (TROP2 EPR20043 Formulation Locked Assay [Roche Tissue Diagnostics, Tucson, AZ, USA]; low [0% to <50% of tumour cells with moderate (2+) or strong (3+) membrane staining intensity] vs medium-high [≥50% tumour cells with moderate (2+) or strong (3+) membrane staining intensity]), number of previous lines of systemic therapy (≤2 vs 3), and baseline disease status per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (version 1.1) by blinded independent central review (measurable vs non-measurable). Dual primary endpoints were progression-free survival per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (version 1.1) assessed by blinded independent central review and overall survival, analysed in the intention-to-treat population. The data cutoff date was March 23, 2026. Progression-free survival and overall survival were evaluated as dual primary endpoints using a graphical multiple-testing approach with prespecified alpha allocation. Progression-free survival was assessed every 8 weeks through to week 56, then every 12 weeks thereafter; overall survival was assessed continuously. The safety analysis included all randomly assigned patients who received at least one dose of study treatment. For progression-free survival, missing radiographic assessments were handled using prespecified censoring rules; no imputation was performed for missing overall survival or safety data. The trial was registered on ClinicalTrials.gov (NCT06132958) and is ongoing. FINDINGS: Between Jan 5, 2024, and Sept 17, 2025, 776 patients were randomly assigned to sac-TMT (n=386) or TPC (n=390). 384 (99%) of 386 patients in the sac-TMT group and 367 (94%) of 390 in the TPC group received at least one dose of study treatment. At data cutoff, median follow-up was 14·0 months (IQR 11·0-16·9). Median progression-free survival was 7·2 months (95% CI 5·6-7·6) in the sac-TMT group and 3·9 months (3·7-5·3) in the TPC group (hazard ratio 0·59 [95% CI 0·50-0·70]; p<0·0001) and median overall survival was 19·0 months (16·1-not reached) in the sac-TMT group and 12·1 months (11·0-15·2) in the TPC group (0·68 [0·55-0·84]; p=0·0001). 265 (69%) of 384 patients in the sac-TMT group and 210 (57%) of 367 in the TPC group had a grade 3 or higher adverse event. Serious adverse events were reported in 133 (35%) patients in the sac-TMT group and 117 (32%) patients in the TPC group. Treatment-related adverse events led to death in three (<1%) patients in the sac-TMT group and three (<1%) in the TPC group. INTERPRETATION: Sac-TMT significantly improved progression-free survival and overall survival versus TPC in patients with advanced or recurrent endometrial cancer previously treated with platinum-based chemotherapy and immunotherapy. These findings support sac-TMT as a new standard of care for patients with endometrial cancer who have received chemotherapy and immunotherapy and have few effective treatment options. FUNDING: Merck Sharp & Dohme.
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