転移性ブドウ膜黒色腫に対するダロバセルチブとクリゾチニブの第一選択治療：OptimUM-01 研究からの全生存期間、有効性、安全性

目的: 転移性ブドウ膜黒色腫 (mUM) は予後が悪く、治療法は限られています。プロテインキナーゼ C (PKC) を活性化する GNAQ/11 変異が UM 腫瘍の 95% で検出されます。ダロバセルチブは、ファーストインクラスの経口標的 PKC 阻害剤であり、MET 阻害剤クリゾチニブとの併用により、初期の mUM 臨床試験で反応が示され、生存率を向上させることが示されています。ここでは、ダロバセルチブ 300 mg を 1 日 2 回、クリゾチニブ 200 mg を 1 日 2 回投与した第一選択の mUM 患者における第 2 相の結果を紹介します。 方法：OptimUM-01試験は、ヒト白血球抗原の状態に関係なく、GNAQ/11変異を有する固形腫瘍患者を対象としたダロバセルチブの第I/II相、多施設共同、非盲検、用量漸増および拡大試験であった。この分析は、これまで未治療の mUM 患者における第 II 相拡大に焦点を当てています。適格基準には、固形腫瘍 v1.1 で測定可能な疾患における反応評価基準、Eastern Cooperative Oncology Group のパフォーマンス ステータス 0 ～ 1、および適切な臓器機能が含まれます。研究のエンドポイントには、安全性、客観的奏効率（ORR）、奏効率期間（DOR）、疾患制御率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）が含まれた。 結果: 全体として、治療歴のない患者 44 名が登録されました。最も一般的な有害事象 (AE) は、下痢 (95.2%)、吐き気 (84.1%)、末梢浮腫 (61.4%)、および嘔吐 (52.3%) でした。最も一般的なグレード 3 以上の AE は肺塞栓症 (9.1%) と鉄欠乏性貧血 (6.8%) でした。中止に至った有害事象は 3 人の患者 (6.8%) で発生しました。8週間後のORRは34.1%、DORは9.0カ月、DCRは90.2%でした。PFSとOSの中央値は、それぞれ7.0カ月（95％CI、5.0～8.3）と21.1カ月（95％CI、11.9～20.7）でした。 結論：OptimUM-01の結果は、ダロバセルチブとクリゾチニブの併用が、管理可能な安全性プロファイルを備えた有望な有効性を有し、未治療のmUM患者にとってファーストインクラスの標的治療選択肢となる可能性があることを示唆している。

PURPOSE: Metastatic uveal melanoma (mUM) has poor prognosis with limited therapies. GNAQ/11 mutations that activate protein kinase C (PKC) are detected in 95% of UM tumors. Darovasertib is a first-in-class, oral, targeted PKC inhibitor that, in combination with the MET inhibitor crizotinib, has shown responses and encouraging survival outcomes in early mUM clinical trials. Here, we present phase 2 results in first-line patients with mUM treated with darovasertib 300 mg twice a day and crizotinib 200 mg twice a day. METHODS: The OptimUM-01 study was a phase I/II, multicenter, open-label, dose escalation and expansion study of darovasertib in patients with solid tumors harboring GNAQ/11 mutations irrespective of human leukocyte antigen status; this analysis focuses on the phase II expansion in previously untreated patients with mUM. Eligibility criteria included Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1 measurable disease, Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0-1, and adequate organ function. Study end points included safety, objective response rate (ORR), duration of response (DOR), disease control rate (DCR), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS). RESULTS: Overall, 44 treatment-naïve patients were enrolled. The most common adverse events (AEs) were diarrhea (95.2%), nausea (84.1%), peripheral edema (61.4%), and vomiting (52.3%). The most common grade 3 or greater AEs were pulmonary embolism (9.1%) and iron deficiency anemia (6.8%). AEs leading to discontinuation occurred in three patients (6.8%). ORR was 34.1%, DOR was 9.0 months, and DCR was 90.2% at 8 weeks. The median PFS and OS were 7.0 months (95% CI, 5.0 to 8.3) and 21.1 months (95% CI, 11.9 to 20.7), respectively. CONCLUSION: Results from OptimUM-01 suggest that the combination of darovasertib and crizotinib has encouraging efficacy with a manageable safety profile and may represent a first-in-class targeted treatment option for patients with previously untreated mUM.