第 XI 因子を標的とする新規ヒト化モノクローナル抗体である SHR-2004 の心房細動患者における安全性、薬物動態、および薬力学: 非盲検第 1b 相試験

背景: 第 XI 因子 (FXI) を標的とするヒト化モノクローナル抗体である SHR-2004 は、出血リスクを軽減しながら血栓性イベントを予防および治療できる可能性を示しています。この研究では、心房細動 (AF) 患者における SHR-2004 の安全性、忍容性、薬物動態 (PK)、および薬力学 (PD) を評価しました。 この非盲検用量漸増フェーズ 1b 研究では、CHA2DS2-VASc スコアが 1 (男性) または 2 (女性) 以上で、 40 歳以上 80 歳未満の AF 患者が登録され、SHR-2004 を 6 回投与されました。主要エンドポイントは安全性と忍容性でした。活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) や FXI 活性などの PK パラメーターと PD パラメーターも評価されました。 結果：2024年4月10日から2024年5月6日まで、SHR-2004（2週間ごとに180mg皮下投与）を受けるために10人の患者が登録され、年齢中央値は68.0歳で、大多数が男性（9/10）であった。CHA2DS2-VASc スコアの中央値は 2.5 (範囲 1 ～ 6) でした。試験は180mgコホートの完了後に終了した。SHR-2004 は忍容性が良好でした。治療中に発生した有害事象（AE）は 8 名（80.0%）の患者で発生し、治療に関連した AE は 6 名（60.0%）の患者で報告されました。すべての AE は軽度または中等度でした。注目すべきことに、重大な出血事象または臨床的に関連する重大でない出血事象は報告されなかった。SHR-2004 の血漿曝露は投与後急速に増加し、57 日目までに定常状態に達し、幾何平均 (CV%) 血漿濃度は 24,000 (26.4) ng/mL になりました。この曝露により、初回投与後の FXI 活性中央値は 1.40% (IQR 1.40-1.40%) となりました。PD効果、FXI活性およびaPTT延長の結果は、3日目から85日目までの治療期間中にプラトーに達し、180mgの用量レジメンが治療薬力学的定常状態を達成および維持したことを示した。 結論: SHR-2004 の複数回の皮下投与は、AF 患者において一般に良好な忍容性を示しました。これらの予備的な発見は、この集団における SHR-2004 のさらなる臨床開発を裏付けています。 治験登録番号: Clinicaltrials.gov 識別子: NCT06280768。トライアル登録日: 2024 年 2 月 28 日。

BACKGROUND: SHR-2004, a humanized monoclonal antibody targeting factor XI (FXI), demonstrates potential for preventing and treating thrombotic events with reduced bleeding risk. This study evaluated the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of SHR-2004 in patients with atrial fibrillation (AF). METHODS: In this open-label dose-escalation phase 1b study, patients with AF aged ≥ 40 and < 80 years with a CHA2DS2-VASc score ≥ 1 (male) or ≥ 2 (female) were enrolled to receive six doses of SHR-2004. The primary endpoints were safety and tolerability. PK and PD parameters, including activated partial thromboplastin time (aPTT) and FXI activity, were also assessed. RESULTS: From 10 April 2024 to 6 May 2024, ten patients were enrolled to receive SHR-2004 (180 mg subcutaneously, every 2 weeks), with a median age of 68.0 years, and male being in the majority (9/10). The median CHA2DS2-VASc score was 2.5 (range 1-6). The trial was terminated after completion of the 180 mg cohort. SHR-2004 was well tolerated. Treatment-emergent adverse events (AEs) occurred in eight (80.0%) patients, and treatment-related AEs were reported in six (60.0%) patients. All AEs were mild or moderate. Notably, no major or clinically relevant nonmajor bleeding events were reported. Plasma exposure of SHR-2004 increased rapidly after administration and reached steady state by day 57 with the geometric mean (CV%) plasma concentration of 24,000 (26.4) ng/mL. This exposure resulted in median FXI activity after the first dose of 1.40% (IQR 1.40-1.40%). The outcomes of PD effects, FXI activity and aPTT prolongation, reached a plateau during the treatment period from day 3 to day 85 indicating that the 180 mg dosage regimen achieved and maintained therapeutic pharmacodynamic steady state. CONCLUSIONS: Multiple subcutaneous doses of SHR-2004 were generally well tolerated in patients with AF. These preliminary findings support further clinical development of SHR-2004 in this population. TRIAL REGISTRATION NUMBER: Clinicaltrials.gov identifier: NCT06280768. Trial registration date: 28 February 2024.