肥満症の日本人参加者における経口オルフォルグリプロンの有効性と安全性（ATTAIN-J）：二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並行群間、第 3 相試験

背景: 低分子、非ペプチド、経口 GLP-1 受容体アゴニストであるオルフォルグリプロンは、世界規模の第 3 相試験を通じて、肥満成人において体重減少と心臓代謝への利点を示しています。私たちは、日本人成人の肥満症治療におけるオルフォルグリプロンとプラセボの有効性と安全性を評価することを目的としました。 方法：ATTAIN-Jは、日本の16の医学研究センターと病院で実施された二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並行群間第3相試験で、BMIが27kg/m2以上35kg/m2未満で2つ以上の肥満関連の健康障害がある18歳以上の成人、またはBMIが35kg/m2以上で1つ以上の肥満関連の健康障害がある18歳以上の成人が参加した。肥満に関連する健康障害の1つ以上は高血圧、脂質異常症、または2型糖尿病（参加者の約25％が対象）であり、日本の肥満症に対するチルゼパチドおよびセマグルチドの適応と一致している。そして体重を減らそうとする食事療法の試みが少なくとも1回は失敗した。参加者は、コンピュータが生成した順序によって、1日1回経口オルフォルグリプロン（6 mg、12 mg、または36 mg）またはプラセボにランダムに割り当てられました（1:1:1:1）。共同主要評価項目は、体重の平均変化率、およびベースラインから 72 週目までに少なくとも 5% 体重が減少した参加者の割合でした。有効性評価項目は主に、無作為に割り当てられたすべての参加者における治療レジメン推定値によって評価されました。安全性は、少なくとも1回の治験治療を受けた参加者を対象に評価されました。この試験は、ClinicalTrials.gov、NCT05931380 (完了) に登録されています。 調査結果：2023年7月31日から2025年6月19日までに、291人の参加者がスクリーニングを受け、そのうち238人（男性144人[61%]、女性94人[39%]、平均年齢54・1歳[SD 11・2]）がオルフォルグリプロン6mg（n=61）、12mg（n=57）、または 36 mg (n=60)、またはプラセボ (n=60)。214 人 (90%) の参加者が研究を完了しました。72週目での体重の平均変化率は、オルフォルグリプロン6 mgで-5.9%（95% CI -7.6～-4.2）、12 mgで-8.7%（-10.9～-6.5）、36 mgで-7.9%（-10.0～-5.8）であったのに対し、プラセボでは-0.6%（-2.1～0.8）でした（いずれも）p<0·0001 対プラセボ）。72週目では、少なくとも5%の体重減少がプラセボ群の参加者の15.2%（SE 4.8; 60人中9人）で見られたのに対し、オルフォルグリプロン6 mg群の参加者の45.6%（6.1; 61人中28人; p=0.0001）、60.8%（6.4; 57人中35人; p<0.0001）でした。オルフォルグリプロン 12 mg グループの参加者の 58.8% (6.5; 60 人中 35 人; p<0.0001) がオルフォルグリプロン 36 mg グループの参加者でした。オルフォルグリプロンによる有害事象は、ほとんどが軽度から中等度の胃腸症状でした。すべてのオルフォルグリプロン群において、治験治療中止に最も頻繁につながった治療中に発生した有害事象は、吐き気（6 mg 群で 61 人中 1 人 [2%]、12 mg 群で 57 人中 1 人 [2%]、36 mg 群で 60 人中 5 人 [8%] 対プラセボ群ではなし）および嘔吐（6 mg 群で 0 人、12 mg 群で 2 人 [4%]、36 mg グループでは 1 人 [2%] でしたが、プラセボ グループでは 0 人でした)。 解釈：肥満症の日本人成人において、オルフォルグリプロンを1日1回投与すると、プラセボと比較して統計的に優れた体重減少が得られ、その安全性プロフィールは他のGLP-1受容体作動薬と一致しました。 資金提供: イーライリリーアンドカンパニー。 翻訳: 要約の日本語訳については、補足資料セクションを参照してください。

BACKGROUND: Orforglipron, a small-molecule, non-peptide, oral GLP-1 receptor agonist, has shown bodyweight reduction and cardiometabolic benefits in adults with obesity across phase 3 trials globally. We aimed to assess the efficacy and safety of orforglipron versus placebo for treating obesity disease in Japanese adults. METHODS: ATTAIN-J was a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, phase 3 trial conducted across 16 medical research centres and hospitals in Japan and included adults aged 18 years or older with a BMI between 27 kg/m2 and less than 35 kg/m2 and two or more obesity-related health disorders, or a BMI of 35 kg/m2 or higher and one or more obesity-related health disorder, with one or more of the obesity-related health disorders being hypertension, dyslipidaemia, or type 2 diabetes (targeted at about 25% of participants), consistent with Japanese indications for tirzepatide and semaglutide for obesity disease; and at least one unsuccessful dietary attempt to lose weight. Participants were randomly assigned (1:1:1:1) via a computer-generated sequence to once-daily oral orforglipron (6 mg, 12 mg, or 36 mg) or placebo. Co-primary endpoints were mean percentage change in bodyweight and percentage of participants with at least 5% bodyweight reduction from baseline to week 72. Efficacy endpoints were primarily evaluated by the treatment regimen estimand in all randomly assigned participants. Safety was assessed in participants who received at least one dose of study treatment. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT05931380 (completed). FINDINGS: Between July 31, 2023, and June 19, 2025, 291 participants were screened, of whom 238 (144 [61%] males and 94 [39%] females; mean age 54·1 years [SD 11·2]) were randomly assigned to receive orforglipron 6 mg (n=61), 12 mg (n=57), or 36 mg (n=60), or placebo (n=60); 214 (90%) participants completed the study. At week 72, mean percentage change in bodyweight was -5·9% (95% CI -7·6 to -4·2) with orforglipron 6 mg, -8·7% (-10·9 to -6·5) with 12 mg, and -7·9% (-10·0 to -5·8) with 36 mg, compared with -0·6% (-2·1 to 0·8) with placebo (all p<0·0001 vs placebo). At week 72, a bodyweight reduction of at least 5% was seen in 15·2% (SE 4·8; nine of 60) of participants in the placebo group compared with 45·6% (6·1; 28 of 61; p=0·0001) of participants in the orforglipron 6 mg group, 60·8% (6·4; 35 of 57; p<0·0001) of participants in the orforglipron 12 mg group, and 58·8% (6·5; 35 of 60; p<0·0001) of participants in the orforglipron 36 mg group. Adverse events with orforglipron were mostly mild-to-moderate gastrointestinal symptoms. Across all orforglipron groups, treatment-emergent adverse events that most frequently led to study treatment discontinuation were nausea (one [2%] of 61 in the 6 mg group, one [2%] of 57 in the 12 mg group, and five [8%] of 60 in the 36 mg group vs none with placebo) and vomiting (none in the 6 mg group, two [4%] in the 12 mg group, and one [2%] in the 36 mg group vs none in the placebo group). INTERPRETATION: In Japanese adults with obesity disease, once-daily orforglipron resulted in statistically superior reductions in bodyweight versus placebo, with a safety profile consistent with that of other GLP-1 receptor agonists. FUNDING: Eli Lilly and Company. TRANSLATION: For the Japanese translation of the abstract see Supplementary Materials section.