背景：盲検プラセボ対照PROTEUS（手術併用エルレアーダによる周術期治療）研究では、1年間の周術期アパルタミドとアンドロゲン除去療法（ADT）の追加が、骨盤リンパ節郭清（RP）を伴う根治的前立腺切除術を受けている高リスク局所前立腺がんまたは局所進行前立腺がん（HR-LPC/LAPC）の患者に有益であることが実証された。 目的: このサブスタディでは、1 年間の周術期アパルタミドと ADT と標準治療 (SOC) RP を評価しました。 設計、設定、および参加者：新たにHR-LPC/LAPCと診断された患者は、非盲検周術期アパルタミド（240 mg/日）＋ADT（RP前後の28日間6サイクル）またはRPに1：3で無作為に割り付けられた。 結果の測定と統計分析: 主要エンドポイントは、生化学的不全、局所/領域再発、遠隔転移、または死亡までの時間として定義されるイベントフリー生存期間 (EFS) でした。二次/その他のエンドポイントには、従来型または前立腺特異的膜抗原陽電子放出断層撮影法 (PSMA PET) 画像処理による無転移生存期間 (MFS)、従来型画像処理による MFS、および最初のその後の治療までの時間が含まれます。p値は公称値でした。事象発生までの時間エンドポイントは、カプラン・マイヤー法と、ランダム化層別係数を調整した層別コックス比例ハザードモデルを使用して分析され、95%信頼区間（CI）でハザード比（HR）が推定されました。 結果と限界：合計408人の患者（年齢中央値66歳[四分位範囲62～71]）がランダム化された：周術期アパルタミド＋ADT、n = 102。RP、n = 306。EFS イベントのない患者の追跡期間中央値は 37.4 か月でした。周術期のアパルタミドとADTは、RP単独と比較してEFSを有意に改善した（中央値未到達 vs 19.1カ月; 推定3年間無イベント率63% vs 41%; HR 0.38; 95% CI 0.26-0.55; p<0.001）。経時的な HR が一定ではなく、比例ハザードの仮定が満たされていないことを示しているため、事後の限定平均生存時間分析を実行しました。この分析では、最初の 36 か月の平均無イベント期間は、周術期アパルタミドと ADT 併用では 31.7 か月（95% CI 30.3-33.1）、RP 単独では 20.7 か月（95% CI 19.1-22.4）であり、その差は 11.0 か月（95% CI 8.8-13.1;p < 0.001）。従来型またはPSMA PETイメージングによるMFSは、周術期のアパルタミドとADTの併用がRP単独よりも有利であり（推定3年間無イベント率87% vs 78%; HR 0.49; 95% CI 0.26-0.90; p = 0.019）、その後の治療の危険性は71%減少した（HR 0.29; 95% CI）0.20-0.43;p<0.001）。従来の画像処理によるMFSでは、研究群間に差は見られなかった（推定3年間無イベント率94% vs 92%; HR 0.74; 95% CI 0.30-1.82; p = 0.5）。グレード3～4の治療中に発生した有害事象は、周術期アパルタミドとADTを受けた患者31人（31％）に対し、RPを受けた患者62人（22％）で発生した。 結論: 周術期のアパルタミドと ADT は、SOC と比較して EFS を改善し、その後の治療を遅らせました。盲検化されたPROTEUSの主な研究と合わせて、これらの結果は、手術および1年間の全身療法に適した選択されたHR-LPC/LAPC患者に対する新たな治療選択肢として、周術期のアパルタミドとADTを裏付けるものである。
背景：盲検プラセボ対照PROTEUS（手術併用エルレアーダによる周術期治療）研究では、1年間の周術期アパルタミドとアンドロゲン除去療法（ADT）の追加が、骨盤リンパ節郭清（RP）を伴う根治的前立腺切除術を受けている高リスク局所前立腺がんまたは局所進行前立腺がん（HR-LPC/LAPC）の患者に有益であることが実証された。 目的: このサブスタディでは、1 年間の周術期アパルタミドと ADT と標準治療 (SOC) RP を評価しました。 設計、設定、および参加者：新たにHR-LPC/LAPCと診断された患者は、非盲検周術期アパルタミド（240 mg/日）＋ADT（RP前後の28日間6サイクル）またはRPに1：3で無作為に割り付けられた。 結果の測定と統計分析: 主要エンドポイントは、生化学的不全、局所/領域再発、遠隔転移、または死亡までの時間として定義されるイベントフリー生存期間 (EFS) でした。二次/その他のエンドポイントには、従来型または前立腺特異的膜抗原陽電子放出断層撮影法 (PSMA PET) 画像処理による無転移生存期間 (MFS)、従来型画像処理による MFS、および最初のその後の治療までの時間が含まれます。p値は公称値でした。事象発生までの時間エンドポイントは、カプラン・マイヤー法と、ランダム化層別係数を調整した層別コックス比例ハザードモデルを使用して分析され、95%信頼区間（CI）でハザード比（HR）が推定されました。 結果と限界：合計408人の患者（年齢中央値66歳[四分位範囲62～71]）がランダム化された：周術期アパルタミド＋ADT、n = 102。RP、n = 306。EFS イベントのない患者の追跡期間中央値は 37.4 か月でした。周術期のアパルタミドとADTは、RP単独と比較してEFSを有意に改善した（中央値未到達 vs 19.1カ月; 推定3年間無イベント率63% vs 41%; HR 0.38; 95% CI 0.26-0.55; p<0.001）。経時的な HR が一定ではなく、比例ハザードの仮定が満たされていないことを示しているため、事後の限定平均生存時間分析を実行しました。この分析では、最初の 36 か月の平均無イベント期間は、周術期アパルタミドと ADT 併用では 31.7 か月（95% CI 30.3-33.1）、RP 単独では 20.7 か月（95% CI 19.1-22.4）であり、その差は 11.0 か月（95% CI 8.8-13.1;p < 0.001）。従来型またはPSMA PETイメージングによるMFSは、周術期のアパルタミドとADTの併用がRP単独よりも有利であり（推定3年間無イベント率87% vs 78%; HR 0.49; 95% CI 0.26-0.90; p = 0.019）、その後の治療の危険性は71%減少した（HR 0.29; 95% CI）0.20-0.43;p<0.001）。従来の画像処理によるMFSでは、研究群間に差は見られなかった（推定3年間無イベント率94% vs 92%; HR 0.74; 95% CI 0.30-1.82; p = 0.5）。グレード3～4の治療中に発生した有害事象は、周術期アパルタミドとADTを受けた患者31人（31％）に対し、RPを受けた患者62人（22％）で発生した。 結論: 周術期のアパルタミドと ADT は、SOC と比較して EFS を改善し、その後の治療を遅らせました。盲検化されたPROTEUSの主な研究と合わせて、これらの結果は、手術および1年間の全身療法に適した選択されたHR-LPC/LAPC患者に対する新たな治療選択肢として、周術期のアパルタミドとADTを裏付けるものである。
BACKGROUND: The blinded placebo-controlled PROTEUS (Perioperative Treatment with Erleada United with Surgery) study demonstrated that adding 1-yr perioperative apalutamide plus androgen-deprivation therapy (ADT) benefited patients with high-risk localized prostate cancer or locally advanced prostate cancer (HR-LPC/LAPC) who were undergoing radical prostatectomy with pelvic lymph node dissection (RP). OBJECTIVE: This substudy evaluated 1-yr perioperative apalutamide plus ADT versus standard-of-care (SOC) RP. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: Patients with newly diagnosed HR-LPC/LAPC were randomized 1:3 to open-label perioperative apalutamide (240 mg/d) plus ADT (six 28-d cycles before and after RP) or RP. OUTCOMES MEASUREMENTS AND STATISTICAL ANALYSIS: The primary end point was event-free survival (EFS), defined as time to biochemical failure, local/regional recurrence, distant metastasis, or death. Secondary/other end points included metastasis-free survival (MFS) by conventional or prostate-specific membrane antigen positron emission tomography (PSMA PET) imaging, MFS by conventional imaging, and time to first subsequent therapy; p values were nominal. Time-to-event end points were analyzed with the Kaplan-Meier method and stratified Cox proportional hazards models adjusted for the randomization stratification factors to estimate hazard ratios (HRs) with 95% confidence intervals (CIs). RESULTS AND LIMITATIONS: In total, 408 patients (median age 66 yr [interquartile range 62-71]) were randomized: perioperative apalutamide plus ADT, n = 102; RP, n = 306. Median follow-up was 37.4 mo in patients without EFS events. Perioperative apalutamide plus ADT significantly improved EFS compared with RP alone (median not reached vs 19.1 mo; estimated 3-yr event-free rates 63% vs 41%; HR 0.38; 95% CI 0.26-0.55; p < 0.001). Because of the nonconstant HR over time, indicating that the proportional hazards assumption was not met, a post hoc restricted mean survival time analysis was performed. This analysis estimated that the average event-free time during the first 36 mo was 31.7 mo (95% CI 30.3-33.1) with perioperative apalutamide plus ADT versus 20.7 mo (95% CI 19.1-22.4) with RP alone, a difference of 11.0 mo (95% CI 8.8-13.1; p < 0.001). MFS by conventional or PSMA PET imaging favored perioperative apalutamide plus ADT over RP alone (estimated 3-yr event-free rates 87% vs 78%; HR 0.49; 95% CI 0.26-0.90; p = 0.019), and the hazard of subsequent therapy was reduced by 71% (HR 0.29; 95% CI 0.20-0.43; p < 0.001). MFS by conventional imaging showed no difference between study groups (estimated 3-yr event-free rates 94% vs 92%; HR 0.74; 95% CI 0.30-1.82; p = 0.5). Grade 3-4 treatment-emergent adverse events occurred in 31 patients (31%) receiving perioperative apalutamide plus ADT versus 62 patients (22%) receiving RP. CONCLUSIONS: Perioperative apalutamide plus ADT improved EFS and delayed subsequent therapy compared with SOC. Together with the blinded PROTEUS main study, these results support perioperative apalutamide plus ADT as a new therapeutic option for selected patients with HR-LPC/LAPC who are fit for surgery and 1-yr systemic therapy.
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