SK＆F 82526の末梢および中心的効果の特性、新しいドーパミン受容体アゴニスト

SK＆F 82526（6-クロロ-7,8-ジヒドロキシ-1-（P-ヒドロキシフェニル）-2,3,4,5-テトラヒドロ - （1H）-3-ベンザゼピン）は、腎末梢心血管活性について評価され、腎臓の末梢心血管活性について評価されました。中央ドーパミン受容体と作用機序。ドーパミンとの比較が行われました。麻酔された犬では、SK＆F 82526 i.v.は、明らかにシナプス後ドーパミン受容体の刺激を通じて、腎血管系の用量関連拡張を生成しました。ドーパミンとは異なり、腎灌流の増加は、動脈血圧または心拍数の増加を伴わず、むしろ高用量での動脈血圧の低下を伴いました。アルファおよびベータアドレナリン作動性受容体に対するSK＆F 82526の有効性の相対的な欠如は、麻痺したラットとモルモットの隔離された電気的にペースの乳頭筋で確認されました。意識的な犬では、SK＆F 82526の経口投与により、腎血管抵抗性の用量依存性および持続的な減少が生じました。麻酔された犬におけるSK＆F 82526の腎血行動態活性は、フェノキシベンザミン、プロプラノロール、アトロピン、メチアミド、メチアミド、メクロフェナミン酸、またはリセルピンによって減衰されませんでしたが、メトクロプラミドおよび競合するアンタゴニズムを示唆するブルボカプニンによって阻害されました。中枢神経系の研究では、SK＆F 82526はラット尾状のドーパミン感受性アデニル酸シクラーゼ（ハロペリドールとブルボカプニンによって濃度依存的に阻害された）を刺激し、酢酸症性ラットの皮下注射後の皮下回転の反対側回転を誘発しましたが、誘導されますが、誘導されませんが、全身投与後の血清プロラクチンレベル。しかし、末梢投与は中心ドーパミン受容体の有意な活性化をもたらさず、SK＆F 82526が血液脳関門を容易に通過しないことを示しています。これらの発見は、SK＆F 82526が、少なくとも部分的には腎血管ドーパミン受容体の刺激によって作用する強力で選択的な経口腎血管拡張薬であり、全身投与後の中心ドーパミン受容体に有意な影響を及ぼさないことを示しています。

SK&F 82526 (6-chloro-7,8-dihydroxy-1-(p-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-(1H)-3-benzazepine) was evaluated for its peripheral cardiovascular activity, effect on renal and central dopamine receptors and mechanism of action. Comparisons were made with dopamine. In anesthetized dogs, SK&F 82526 i.v., produced dose-related dilation of the renal vasculature, apparently through stimulation of postsynaptic dopamine receptors. Unlike dopamine, the increased renal perfusion was not accompanied by increases in arterial blood pressure or heart rate, but rather a decrease in arterial blood pressure at higher doses. The relative lack of efficacy of SK&F 82526 on alpha and beta adrenergic receptors was confirmed in pithed rats and isolated electrically paced papillary muscles of guinea pigs. In conscious dogs, oral administration of SK&F 82526 produced dose-dependent and sustained decreases in renal vascular resistance. The renal hemodynamic activity of SK&F 82526 in anesthetized dogs was not attenuated by phenoxybenzamine, propranolol, atropine, mepyramine plus metiamide, meclofenamic acid or reserpine but was inhibited by metoclopramide and bulbocapnine in a manner suggesting competitive antagonism. In the central nervous system studies, SK&F 82526 stimulated dopamine-sensitive adenylate cyclase of rat caudate (which was inhibited in a concentration-dependent manner by haloperidol and bulbocapnine), induced contralateral rotation in caudate-lesioned rats after intracaudal injection, but did not alter serum prolactin levels after systemic administration. Peripheral administration, however, did not result in significant activation of central dopamine receptors, indicating that SK&F 82526 does not readily cross the blood-brain barrier. These findings demonstrate that SK&F 82526 is a potent, selective, orally active renal vasodilator which acts, at least in part, through stimulation of renal vascular dopamine receptors and is without significant effect on central dopamine receptors after systemic administration.