アマスタチンおよびベストアチン誘導体によるアミノペプチダーゼの阻害ゆっくり結合プロセスに対する阻害剤構造の効果

アマスタチン[（2S、3R）-3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサノイル-L-バリル-L-バリル-L-アスパラギン酸]およびベストアチン[（2S、3R）-3-アミノ-2-ヒドロキシ -4-フェニルブタノイル-L-ロイシン]は、それぞれ1.9 x 10（-8）および4.1 x 10（-6）mの正味阻害定数（KI）を含むアミノペプチダーゼM（AP-M）のゆっくり結合、競合阻害剤です。阻害剤構造の正味KIおよびゆっくりした結合阻害に対する効果は、AP-Mとロイシンアミノペプチダーゼ（LAP）の両方の阻害剤の類似体について評価されました。（2S） - ヒドロキシル基は、衝突錯体[EI]の安定化に寄与し、急速に形成されます。対照的に、阻害剤のペプチド鎖長を増やすと、結合プロセスが遅いため、より強力な阻害剤が生成されます。ラップを阻害するのではなく、刺激されたアマスタチン[（3S、4S）-sta-val-val-asp]のスタチン類似体。AP-Mは、ジペプチド阻害剤よりも強力にトリ - およびテトラペプチド阻害剤を結合しますが、LAPはジペプチド阻害剤をより強く結合します。結合の違いは、サイトゾルと膜結合アミノペプチダーゼを区別するために使用できます。

Amastatin [(2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-5-methylhexanoyl-L-valyl-L-valyl-L- aspartic acid] and bestatin [(2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-L-leucine] are slow-binding, competitive inhibitors of aminopeptidase M (AP-M) with net inhibition constants (Ki) of 1.9 X 10(-8) and 4.1 X 10(-6) M, respectively. The effect of inhibitor structure on net Ki and on slow-binding inhibition was evaluated for analogues of both inhibitors on AP-M and leucine aminopeptidase (LAP). The (2S)-hydroxyl group contributes to the stabilization of a collision complex [EI], which is formed rapidly. In contrast, increasing the peptide chain length of the inhibitor produces more potent inhibitors as a consequence of a slower binding process. A statine analogue of amastatin [(3S,4S)-Sta-Val-Val-Asp] stimulated rather than inhibited LAP. AP-M binds tri- and tetrapeptide inhibitors more strongly than dipeptide inhibitors, whereas LAP binds dipeptide inhibitors more strongly. The difference in binding can be used to distinguish cytosolic from membrane-bound aminopeptidases.