アシクロビルの作用と選択性のメカニズム

アクリルプリンヌクレオシド類似体であるアシクロビルは、単純ヘルペスウイルス（HSV）、タイプ1および2、および水cell帯状疱疹ウイルスの非常に強力な阻害剤であり、正常な宿主細胞の毒性が非常に低い。この選択性は、これらのウイルスがアシクロビルを単リン酸にリン酸化できるウイルスチミジンキナーゼをコーディングする能力によるものです。この機能は、感染していない細胞では本質的にありません。アシクロビル一リン酸（アシクロ-GMP）は、その後、細胞酵素によってアシクロビル三リン酸（アシクロ-GTP）に変換されます。Acyclo-GTPは、Acyclovirが培地から除去された後、HSV感染細胞で何時間も持続します。HSV感染細胞で形成されるアシクロ-GTPの量は、感染していないVero細胞の40〜100倍です。アシクロ-GTPは、細胞ポリメラーゼよりもウイルスDNAポリメラーゼのより強力な阻害剤として作用します。HSV-1およびHSV-2のDNAポリメラーゼは、アシクロ-GTPを基質として使用し、Acyclo-GMPをDNAプライマーテンプレートに組み込み、細胞酵素よりもはるかに程度に組み込みます。ウイルスDNAポリメラーゼは、アシクロ-GMP末端テンプレートに強く結合し、それによって不活性化されます。

Acyclovir, an acrylic purine nucleoside analog, is a highly potent inhibitor of herpes simplex virus (HSV), types 1 and 2, and varicella zoster virus, and has extremely low toxicity for the normal host cells. This selectivity is due to the ability of these viruses to code for a viral thymidine kinase capable of phosphorylating acyclovir to a monophosphate; this capability is essentially absent in uninfected cells. The acyclovir monophosphate (acyclo-GMP) is subsequently converted to acyclovir triphosphate (acyclo-GTP) by cellular enzymes. Acyclo-GTP persists in HSV-infected cells for many hours after acyclovir is removed from the medium. The amounts of acyclo-GTP formed in HSV-infected cells are 40 to 100 times greater than in uninfected Vero cells. Acyclo-GTP acts as a more potent inhibitor of the viral DNA polymerases than of the cellular polymerases. The DNA polymerases of HSV-1 and HSV-2 also use acyclo-GTP as a substrate and incorporate acyclo-GMP into the DNA primer-template to a much greater extent than do the cellular enzymes. The viral DNA polymerase binds strongly to the acyclo-GMP-terminated template, and in thereby inactivated.