犬の心臓プルキンエ繊維の最大上向き速度の低下に対する局所麻酔型抗不整脈薬の分子型の影響

第四紀リドカイン類似体QX-314、QX-572、およびQX-222の局所麻酔効果、三次アミンリドカイン、その類似体トカイニド、6603、6211、および中立局所麻酔類のベンゾカインが分子電荷を測定する場合、中立の局所麻酔薬のベンゾカインを研究しました。エージェントは、心臓繊維に対する局所麻酔効果に影響を与えます。標準的な微小電極技術と犬の心臓のプルキンエ繊維を使用して、活動電位の上昇率の最大増加率を使用して、高速内向きのナトリウム電流の減少に対する静止膜電位の刺激速度、薬物濃度、およびK+誘導の変化の影響を比較しました。Vmax、ピークナトリウム電流の変化の指標として。刺激速度の変化による局所麻酔薬によるVMAXの減少の変調として定義された使用依存ブロックは、永続的に帯電した類似体で観察され、主に充電された形で存在するエージェントにとって最も顕著でしたが、中性局所麻酔ベンゾカイン。長期にわたる静止状態が先行する急速な刺激中の使用依存ブロックの開発は、薬物濃度の増加とともにより迅速になった指数関数的なプロセスでした。静止中の使用依存ブロックからの回復は、同様の薬物濃度の変化に影響されない指数プロセスでした。すべての局所麻酔薬は、ゆっくりとした刺激速度（サイクル長範囲15秒から2分）で一定の値を達成したコントロールからの薬物誘発VMAXの減少として定義され、長時間（最大8分）の期間によって変更されなかったトニックブロックを引き起こしました。静止の。これらの発見は、リドカインとその類似体の帯電した形態が、心臓ナトリウムチャネルの使用依存ブロックの原因であることを示唆しています。

We studied the local anesthetic effects of the quaternary lidocaine analogues QX-314, QX-572, and QX-222, the tertiary amine lidocaine, its analogues tocainide, 6603, 6211, and the neutral local anesthetic benzocaine to determine if molecular charge of antiarrhythmic agents influences their local anesthetic effects on heart fibers. We used standard microelectrode techniques and canine cardiac Purkinje fibers to compare the effects of stimulation rate, drug concentration, and K+-induced changes in resting membrane potential on the reduction of fast inward sodium current using the maximum rate of rise of the action potential upstroke, Vmax, as an index of changes in peak sodium current. Use-dependent block, defined as a modulation of the reduction in Vmax by local anesthetics due to changes in the stimulation rate, was observed with the permanently charged analogues and was most prominent for agents existing predominantly in the charged form, but was absent for the neutral local anesthetic benzocaine. The development of use-dependent block during rapid stimulation preceded by prolonged periods of quiescence was an exponential process which became more rapid with increasing drug concentration. Recovery from use-dependent block during quiescence was an exponential process that was not influenced by similar drug concentration changes. All local anesthetics caused tonic block, defined as a drug-induced reduction of Vmax from control that attained a constant value at slow stimulation rates (cycle length range 15 seconds to 2 minutes) and was not changed by prolonged (up to 8 minutes) periods of quiescence. These findings suggest that the charged form of lidocaine and its analogues is responsible for use-dependent block of cardiac sodium channels.