強力なモルフィセプチン類似体：構造活動関係とモルヒネ様活性

非エンケファリンペプチドであるMorphiceptin（Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2）は、MUアピエート受容体に対して非常に選択的なオピオイドアゴニストです。Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2の化学修飾は、残基2、3、および4の構造的に関連するアミノ酸を置換することにより実施されました。合成されたモルフィセプチン類似体は、125i標識FK 33,824（Tyr-D-D-D-D-D-ala-gly-nmephe-met（o）-ol）Mu-ligandおよび125i標識d-ala2、d-leu5-エンケファリンはデルタリガンドとして、およびマウスの電気的に誘発された平滑筋収縮における阻害活性のためにvas deferens of myenteric plexus-Longitudinal Muscle strips of Guinea-pig ileum。これらの類似体はすべて、デルタアヘン剤受容体結合部位で実質的に活性を示していませんでした。フェニルアラニンの窒素原子のメチル化とd-prolineによるL-プロリンのC末端での置換により、強力なMu酸化剤が生成され、プロトタイプアナログはTyr-pro-nmephe-d-pro-nh2（PL017）です。モルフィセプチンのIC50値とMU受容体結合の類似体は、モルモンピグ回腸アッセイのED50値と相関しており、回腸効果がMU受容体相互作用によって媒介されたことを示唆しています。マウスVas DeferensアッセイのMU受容体結合活性とED50値との同様の相関は、モルフィセプチンとその類似体がこの組織のMU受容体にも作用することを示唆しています。このアイデアは、ナロキソンがマウスVas DeferensのPL017に対して8.71のPA2値が8.71であるという観察によって裏付けられています。in vivo研究では、PL017は第4脳室の吻側部分に中央に投与され、ラットで長期にわたるナロキソン反転可能な鎮痛が生成されました（250語で切り捨てられた要約）

Morphiceptin (Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2), a nonenkephalin peptide, is an opioid agonist highly selective for mu opiate receptors. Chemical modification of Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2 was carried out by substituting structurally related amino acids at residues 2, 3 and 4. The morphiceptin analogs synthesized were then examined for receptor binding activities using 125I-labeled FK 33,824 (Tyr-D-Ala-Gly-NMePhe-Met(O)-ol) as the mu-ligand and 125I-labeled D-Ala2,D-Leu5-enkephalin as the delta-ligand, and for inhibitory activities on electrically evoked smooth muscle contraction of mouse vas deferens and isolated myenteric plexus-longitudinal muscle strips of guinea-pig ileum. All of these analogs showed virtually no activity at delta opiate receptor binding sites. Methylation of the nitrogen atom of phenylalanine and the substitution at the C-terminal of L-proline by D-proline produced potent mu-agonists, the prototype analog being Tyr-Pro-NMePhe-D-Pro-NH2 (PL017). The IC50 values of morphiceptin and its analogs for mu receptor binding were correlated to the ED50 values in the guinea-pig ileum assay, suggesting that the ileum effects were mediated by mu receptor interactions. A similar correlation between mu receptor binding activity and the ED50 values in the mouse vas deferens assay suggested that morphiceptin and its analogs also acted on mu receptors in this tissue. This idea is supported by the observation that naloxone has a high pA2 value of 8.71 against PL017 in mouse vas deferens. In in vivo studies, PL017 administered centrally into the rostral portion of the 4th ventricle produced long-lasting, naloxone-reversible analgesia in rats.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)