ベータラクタム抗生物質の基本設計：ペナムとアナログと単環式ベータラクタム

微生物学的および化学的技術の改善により、貴重な臨床特性を備えたさまざまな新しいベータラクタム抗生物質が開発されました。半合成ペニシリンに関する研究は、ペナム構造の6位置における側鎖の変化により、化合物の抗菌活性と酸とベータラクタマーゼによる分解に対する安定性に大きく影響することが可能であることを実証しました。3位置におけるカルボキシル基のエステル化は、化合物の薬物動態特性を改善する可能性がありますが、両環性ペナム構造の置換は、ベータラクタマーゼに対する強い阻害作用を持つ化合物を与える可能性があります。ペネムは化学合成によって利用可能であり、強力な抗菌活性とベータラクタマーゼに対する良好な安定性がある場合があります。カルバペネムは微生物学的および化学的に得ることができます。後者には、抗菌活性が高く幅広い化合物と、ベータラクタマーゼの強力な阻害剤である化合物が含まれます。しかし、化合物の多くは化学的にかなり不安定であり、腎臓に存在するデヒドロペプチダーゼによっても分解される可能性があります。クラブラン酸は、適度な抗菌活性を持つ微生物オキサペナムですが、ベータラクタマーゼに対する強力な阻害活性です。抗菌特性を備えた2種類の単環ベータラクタム、ノカルディンとモノバクタムは、これまで微生物によって生成されていることがわかっています。彼らはin vitroでの適度な活性を持っていますが、少なくともモノバクタムの場合、グラム陰性菌に対する高い活性とベータラクタマーゼに対する高い安定性を伴う化学誘導体化により化合物を得ることができました。

Improved microbiological and chemical techniques have resulted in the development of a range of new beta-lactam antibiotics with valuable clinical properties. The work on semi-synthetic penicillins demonstrated that by alteration of the side chain in the 6-position of the penam structure it was possible to significantly affect the antibacterial activity of the compounds and their stability against degradation by acids and beta-lactamases. Esterification of the carboxyl group in the 3-position may improve the pharmacokinetic properties of the compounds whereas substitution in the bicyclic penam structure may give compounds with strong inhibitory action against beta-lactamases. Penems are available by chemical synthesis and may have potent antibacterial activity and good stability against beta-lactamases. Carbapenems can be obtained microbiologically and chemically. The latter, include compounds which have high and broad antibacterial activity as well as those which are potent inhibitors of beta-lactamases. Many of the compounds are, however, chemically rather labile and may also be degraded by a dehydropeptidase present in the kidneys. Clavulanic acid is a microbial oxapenam with modest antibacterial activity but potent inhibitory activity against beta-lactamases. Two types of monocyclic beta-lactams with antibacterial properties, the nocardicins and the monobactams, have so far been found to be produced by microorganisms. They have modest in vitro activity, but at least in case of the monobactams it has been possible to obtain compounds by chemical derivatization with high activity against Gram-negative bacteria and with high stability against beta-lactamases.