7,12-ジメチルベンツによるDNA付加物形成[A]アントラセンとその非発癌性2-フルオロアナログの雌のスプレーグ - ドーリーラットの類似体

強力な多環式芳香族炭化水素7,12ジメチルベンツ[A]アントラセン（DMBA）は、乳腺脂肪癌の高収量を生成することが知られているレジメンの下で、IV投与後に雌の飼いごとの臓器の多数の臓器のDNAに結合しました。5 mg（20 Mumol）DMBAのIV投与後に観察された最大DNA結合レベルは、肝臓の約12のムモール炭化水素/モルデオキシリボヌクレイクから、乳腺、標的組織の約5 Mumol炭化水素/モルデオキシリボヌクレオチドまでの範囲です。同一の条件下で投与され、非発癌性アナログ2-フルオロ-7,12-ジメチルベンツ[A]アントラセン（2F-DMBA）は、DMBAの約5〜10％のレベルでDNAに結合しています（つまり、0.3-1.6 Mumol/molデオキシリボヌクレオチド）。産生された炭化水素 - デオキシリボヌクレオシド付加物のクロマトグラフィー分析により、DMBAでは、検査されたすべての組織でDMBAの少なくとも2つの主要な識別可能な付加物が観察されたことが示されました。他の付加物は、DMBA代謝産物の類似のジオール - エポキシド、7-ヒドロキシメチル-12-メチルベンズ[a]アントラセンの結合に起因しました。2F-DMBAの付加物は、高圧液体クロマトグラフィーで観察されましたが、特性評価には不十分でした。標的組織よりも非標的（肝臓）組織のクロマトグラフィー的に同一のDMBA-DNA付加物のより高いレベルの発見は、付加物形成自体が癌誘導の十分な刺激ではないことを示しました。しかし、乳がんを誘導するために非常に低いレベルのDNA付加物のみを生成する構造的に類似した2F-DMBAの失敗は、発がんには特定のレベルの発がん性DNA付加物が必要になる可能性があることを意味します。

The potent polycyclic aromatic hydrocarbon 7,12 dimethylbenz[a]anthracene (DMBA) bound to the DNA of numerous organs of the female outbred Sprague-Dawley rat after iv administration under a regimen known to produce a high yield of mammary adenocarcinomas. The maximum DNA binding levels observed following iv administration of 5 mg (20 mumol) DMBA range from approximately 12 mumol hydrocarbon/mol deoxyribonucleic for the liver to approximately 5 mumol hydrocarbon/mol deoxyribonucleotide for the mammary gland, the target tissue. Administered under identical conditions, the noncarcinogenic analogue 2-fluoro-7,12-dimethylbenz[a]anthracene (2F-DMBA) bound to the DNA at levels of about 5-10% that of DMBA (i.e., 0.3-1.6 mumol/mol deoxyribonucleotide). Chromatographic analysis of the hydrocarbon-deoxyribonucleoside adducts produced showed that for DMBA at least two major types of identifiable adducts were observed in all tissues examined, the major one being that resulting from the reaction of a DMBA bay-region diol-epoxide. The other adduct type resulted from the binding of an analogous diol-epoxide of a DMBA metabolite, 7-hydroxymethyl-12-methylbenz[a]anthracene. Adducts from 2F-DMBA were observed on high-pressure liquid chromatography but were in quantities insufficient for characterization. The finding of higher levels of chromatographically identical DMBA-DNA adducts in the nontarget (liver) tissue than in the target tissue indicated that adduct formation per se was not a sufficient stimulus for the cancer induction. However, the failure of the structurally similar 2F-DMBA, which produced only very low levels of DNA adducts, to induce mammary cancer implies that certain levels of carcinogen-DNA adducts may be necessary for carcinogenesis.