ジメリジンの薬理学：5-HT選択的再取り込み阻害剤

ジメリジン（ZIM）とその主な活性代謝産物ノルジメリジン（NZIM）は、in vitroおよびin vivoの両方で5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）ニューロンの取り込みを優先的に阻害することが示されていますが、ノルアドレナリン（NA）の取り込みにはあまり効果がありません。Zim in vivoは、大脳皮質、海馬、線条体、視床下部、脊髄の5-HT取り込みメカニズムをブロックし、昇順と下降する5-HT経路の両方に影響を示しました。Zimには、5-HTリリースアクション、MAO阻害特性、ドーパミン（DA）の取り込みに対する影響がありません。Zimは、高用量でもNAの売上高を減らすことができませんでしたが、ラットの非常に低い用量で5-HT回転率を著しく減少させました。Zimはまた、5-HT取り込みの阻害に関連する用量のマウスの5-HT媒介行動を強化しました。アミトリプチリン（AMI）およびミアンサリン（MIAN）とは対照的に、非常に高用量のZimのみがin vitroで5-HT受容体ブロッキング作用を示し、5-HT媒介挙動をブロックできませんでした。Zimは、ヒスタミンH1およびH2受容体に対する作用が実際にはなく、ノルアドレナリン作動性アルファ1およびアルファ2受容体、およびベータ受容体に対しても無視できる作用がありました。三環系抗うつ薬（TAD）とは異なり、Zimはムスカリン受容体に対して無視できる作用があり、コリン作動性誘導活性に影響を与えませんでした。ZIMによる長期治療は、5-HTの取り込みブロック効力の減衰または5-HT回転の減少をもたらさなかった。この長期治療は、脳内のベータ受容体の数をわずかに減らしました。しかし、Zim治療を繰り返したと、低親和性と多くの結合部位を特徴とする新しい5-HT受容体結合部位が誘導され、高親和性5-HT受容体結合部位の数が減少しました。TADのジメリジンとは異なり、レセルピンの作用をブロックできませんでした。マウスの代謝および行動相互作用の研究は、ZIMにはエタノール、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピンとの有意な相互作用がないことが示されました。Zimは、MianserinやNomifensineなどのTADと新しい抗うつ薬の両方と著しく異なると結論付けられています。Zimは、脳内のノルアドレナリン作動性、5-HT、アセチルコリン、ヒスタミン受容体に対して無視できる作用を発揮しながら、シナプス前の5-HT再取り込みメカニズムに優先的に影響を与えるようです。

Zimelidine (ZIM) and its main active metabolite norzimelidine (NZIM) have been shown to preferentially inhibit 5-hydroxytryptamine (5-HT) neuronal uptake both in vitro and in vivo while having much less effect on noradrenaline (NA) uptake. ZIM in vivo blocked the 5-HT uptake mechanism in the cerebral cortex, hippocampus, striatum, hypothalamus and spinal cord, thus indicating effects on both the ascending and descending 5-HT pathways. ZIM is devoid of a 5-HT releasing action, MAO-inhibitory properties and effects on dopamine (DA) uptake. ZIM failed to reduce NA turnover even in high doses, but markedly reduced 5-HT turnover in very low doses in the rat. ZIM also enhanced 5-HT mediated behaviours in mice in doses related to the inhibition of 5-HT uptake. In contrast to amitriptyline (AMI) and mianserin (MIAN), ZIM only in extremely high doses displayed a 5-HT receptor blocking action in vitro and failed to block 5-HT mediated behaviour. ZIM was practically devoid of action on histamine H1 and H2 receptors, and had also a neglible action on noradrenergic alpha 1- and alpha 2-receptors, and on beta-receptors. Unlike the tricyclic antidepressants (TAD's) ZIM had a negligible action on muscarinic receptors and failed to affect cholinergic induced activity. Long-term treatment with ZIM did not result in any attenuation of the 5-HT uptake blocking potency or the reduction of 5-HT turnover. This long-term treatment slightly reduced the number of beta-receptors in the brain. However, repeated ZIM-treatment induced a new 5-HT receptor binding site characterized by a low affinity and with a high number of binding sites and decreased the number of high affinity 5-HT receptor binding sites. Unlike the TAD's zimelidine failed to block the action of reserpine. Metabolic and behavioural interactions studies in mice showed that ZIM was devoid of any significant interactions with ethanol, barbiturates and benzodiazepines. It is concluded that ZIM markedly differs from both the TAD's and new antidepressants such as mianserin and nomifensine. ZIM seems preferentially to effect the presynaptic 5-HT reuptake mechanism while having a negligible action on noradrenergic, 5-HT, acetylcholine and histamine receptors in the brain.