コカイン代謝に関するin vivoおよびin vitro研究：コカインの主要な代謝物としてのエコニンメチルエステル

コカイン、ベンゾイルクゴニン、エコニンメチルエステルのレベルは、2.9 Mumol/kg（1.0 mg/kg）コカイン-Hclの皮下注射後、ガスクロマトグラフィー化学発生イオンを選択したイオンモニタリング質量分析により、犬の尿およびウサギで定期的に測定しました。エコニンメチルエステルは、ベンゾイルクゴニンよりもはるかに長く持続しました。すべての実験犬で尿エコニンメチルエステルを72時間識別できます。エステルは、犬のコカインの用量の6.6-27.1％、投与後24時間後にウサギで8.8〜31.9％を占めました。尿中のベンゾイルクゴニンの排泄は、犬で6.3-19.2％、ウサギで7.5〜32.9％でした。これは、エコニンメチルエステルがコカインの主要な代謝産物の1つであることとベンゾイルクゴニンの1つであることを確認しています。糞便中の親薬物とその2つの加水分解された代謝物の排泄は非常に小さく、投与量の1％未満でした。Tri-O-トリルリン酸およびエセリンは、それぞれベンゾイルクゴニンとエコニンメチルエステルにコカイン加水分解を著しく阻害しました。しかし、パラチオンとEDTAは、in vivoのコカイン加水分解に影響を与えませんでした。コカインからベンゾイルクゴニンへのin vitro脱メチル化は、犬の血漿で実証され、このベンゾイルクゴニンのこの産生は、生理学的pHの緩衝液中の非酵素形成の産生よりもはるかに多くなりました。尿中に排泄されるベンゾイルクゴニンの大部分は、コカインのin vivo酵素産物であると結論付けられました。一方、血漿コリンエステラーゼおよび肝臓エステラーゼを媒介したエコニンメチルエステル形成。この肝臓エステラーゼは可溶性画分に豊富であり、ミクロソーム画分とミトコンドリアの両方の画分に見られることができました。

The levels of cocaine, benzoylecgonine and ecgonine methyl ester were measured periodically in the urine of dogs and rabbits by gas chromatography-chemical ionization selected ion monitoring mass spectrometry after subcutaneous injection of 2.9 mumol/kg (1.0 mg/kg) cocaine--HCl. Ecgonine methyl ester persisted much longer than benzoylecgonine. Urinary ecgonine methyl ester could be identified for 72 h in all the experimental dogs. The ester accounted for 6.6-27.1% of a dose of cocaine in dogs and 8.8-31.9% in rabbits 24 h after administration. Excretion of benzoylecgonine in urine was 6.3-19.2% in dogs and 7.5-32.9% in rabbits. This confirms that ecgonine methyl ester is one of the major metabolites of cocaine as well as benzoylecgonine. Excretion of the parent drug and its two hydrolyzed metabolites in faeces was very small, less than 1% of administered dose. Tri-o-tolylphosphate and eserine significantly inhibited cocaine hydrolysis to benzoylecgonine and ecgonine methyl ester, respectively. Parathion and EDTA, however, had no effects on cocaine hydrolysis in vivo. In vitro demethylation of cocaine to benzoylecgonine was demonstrated in the plasma from dogs and this production of benzoylecgonine was much more than that of non-enzymatic formation in buffer at physiological pH. It was concluded that a large part of the benzoylecgonine excreted in urine is an in vivo enzymatic product of cocaine. On the other hand, plasma cholinesterase and liver esterase mediated ecgonine methyl ester formation. This liver esterase was abundant in the soluble fraction and could be found in both of microsomal and mitochondrial fractions.