ポリアデニル化シグナル変異によって引き起こされるα-サラセ血症

ほとんどの真核生物メッセンジャーRNAは、3'末端ポリ（a）路からの配列AAUAAA 11-30ヌクレオチドを持っています。これは3 '非コード領域の唯一の重要な配列相同性であるため、ポリデニル化および/またはポリメラーゼII転写の終了に関与する酵素の認識部位である可能性があることが示唆されています。このアイデアは、後期シミアンウイルス40（SV40）mRNAのポリアデニル化に関するAATAAA配列内またはその周辺の欠失変異の効果に関する観察によって強化されます。このシーケンスの除去により、ポリ（a）の添加が防止されます。このヘキサヌクレオチドの自然に発生するバリアントはまれであり、これまでにそれらの機能的重要性は評価されていません。現在、このヘキサヌクレオチドに単一の点変異を含むヒトアルファ2-グロビン遺伝子を特定しました（AataaaはAataagにつながります）。同じ染色体上のペアのアルファ1遺伝子は、フレームシフト変異によって完全に不活性化されます。このユニークな組み合わせにより、ミュータントアルファ2遺伝子の発現がin vivoで研究され、エリスロイド細胞におけるアルファ2特異的mRNAの蓄積レベルが減少することがわかっています。さらに、通常のポリ（a）添加部位を超えて伸びる再読み取りスルー転写産物は、変異α2遺伝子からクローン化されたDNAをトランスフェクトしたHeLa細胞から得られたmRNAで検出され、AATAAA配列の単一ヌクレオチド変化がその異常な発現の原因であることを示唆しています。。

Most eukaryotic messenger RNAs have the sequence AAUAAA 11-30 nucleotides from the 3'-terminal poly(A) tract. Since this is the only significant sequence homology in the 3' non-coding region it has been suggested that it may be a recognition site for enzymes involved in polyadenylation and/or termination of polymerase II transcription. This idea is strengthened by observations on the effect of deletion mutations in or around the AATAAA sequence on polyadenylation of late simian virus 40 (SV40) mRNA; removal of this sequence prevents poly(A) addition. Naturally occurring variants of this hexanucleotide are rare and hitherto their functional significance has not been assessed. We have now identified a human alpha 2-globin gene which contains a single point mutation in this hexanucleotide (AATAAA leads to AATAAG). The paired alpha 1 gene on the same chromosome is completely inactivated by a frame-shift mutation. This unique combination has enabled the expression of the mutant alpha 2 gene to be studied in vivo where it has been found that the accumulated level of alpha 2-specific mRNA in erythroid cells is reduced. Furthermore, readthrough transcripts extending beyond the normal poly(A) addition site are detected in mRNA obtained from HeLa cells transfected with cloned DNA from the mutant alpha 2 gene, suggesting that the single nucleotide change in the AATAAA sequence is the cause of its abnormal expression.