抗うつ薬のブプロピオン（ウェルブトリン）の行動および生化学的効果：in vivoでのドーパミン取り込みの選択的遮断の証拠

Bupropion（BW 323U; Wellbutrin）は、人間に抗うつ薬効果を備えた新規化合物であり、イミプラミンとアミトリプチリンと同様に、ラットの「実験的な無力感」の強制水泳抗うつ薬試験の不動性を低下させることがわかった。高用量は、自動化されたオープンフィールドで上昇した運動活性を生成し、アポモルフィンとは対照的なステレオタイプのスニッフィングを生成しました。ブプロピオンまたはデスメチルイミプラミンが6-ヒドロキシドパミンの領土注射の前に投与された場合、ブプロピオンはドーパミンニューロンの破壊の用量関連の選択的拮抗作用を生成しましたが、同じ条件下では、デスメチルイミプラミンがノルダレイネーガンの線量に関連するアンタゴニズムを産生しました。ブプロピオンの用量と6-ヒドロキシドパミンの用量が変化した研究により、6-ヒドロキシドパミンによるドーパミン枯渇の用量関連選択拮抗作用が、50 mg/kg i.p.ブプロピオンに投与されました。ノルエピネフリンの枯渇のいくつかの拮抗作用は、100 mg/kgのブプロピオンi.p.でも発生しました。ブプロピオンはまた、アルファメチル-M-チロシンによって生成されたドーパミンの枯渇を選択的に逆転させました。これは、ブプロピオンがin vivoでのドーパミン取り込み阻害剤であるという見解と一致する発見です。ブプロピオンの行動効果に対するドーパミン系の重要性も研究されました。ブプロピオンの運動刺激剤効果が、6-ヒドロキシドパミンによって産生されるドーパミンニューロンの慢性破壊を伴うラットでテストされた場合、ブプロピオンは運動活性を高めることができませんでした。6-ヒドロキシドパミンを使用して手順で処理したラットは、比較的選択的なノルエピネフリン枯渇を生成し、コントロールのような運動活動刺激を伴うブプロピオンに反応しました。ドーパミンまたはノルエピネフリンのいずれかの同様の枯渇を伴うラットも、「実験的無力感」の強制水泳抗うつ薬検査の不動性を低下させるために、低用量のブプロピオンの能力についてテストされました。ドーパミンニューロンの以前の破壊により、このテストでのブプロピオンの活性が防止されました。結果は、ブプロピオンがin vivoにおける選択的ドーパミン取り込み阻害剤であり、ドーパミン作動性系が中枢神経系の薬理学に重要な役割を果たすことを示しています。

Bupropion (BW 323U; Wellbutrin), a novel compound with antidepressant effects in man, was found to reduce immobility in an "experimental helplessness" forced swimming antidepressant test in rats as did imipramine and amitriptyline. Higher doses produced elevated locomotor activity in an automated open field and produced stereotyped sniffing which was contrasted with apomorphine. When bupropion or desmethylimipramine was given before intracisternal injections of 6-hydroxydopamine, bupropion produced a dose-related selective antagonism of the destruction of dopamine neurons, while under the same conditions, desmethylimipramine produced a dose-related selective antagonism of the destruction of noradrenergic neurons. Studies in which the dose of bupropion and the dose of 6-hydroxydopamine were varied revealed that a dose-related selective antagonism of dopamine depletion by 6-hydroxydopamine occurred when doses up to and including 50 mg/kg i.p. to bupropion were administered. Some antagonism of norepinephrine depletion also occurred at 100 mg/kg of bupropion i.p. Bupropion also selectively reversed the dopamine depletion produced by alpha-methyl-m-tyrosine, a finding which is consistent with the view that bupropion is a dopamine uptake inhibitor in vivo. The importance of dopamine systems for the behavioral effects of bupropion were also studied. When the locomotor stimulant effects of bupropion were tested in rats with chronic destruction of dopamine neurons produced by 6-hydroxydopamine, bupropion failed to elevate locomotor activity. Rats treated with procedures using 6-hydroxydopamine to produce relatively selective norepinephrine depletions responded to bupropion with locomotor activity stimulation like controls. Rats with similar depletions of either dopamine or norepinephrine were also tested for the ability of low doses of bupropion to reduce immobility in the "experimental helplessness" forced swim antidepressant test. Prior destruction of dopamine neurons prevented activity of bupropion in this test. Results indicate that bupropion is a selective dopamine uptake inhibitor in vivo and that dopaminergic systems play an important role in its central nervous system pharmacology.