スルホンアミド炭酸脱水酵素阻害剤の経Corneal透過性と水性ユーモア分泌に対するそれらの効果

さまざまな化学的および物理的タイプの11のスルホンアミド炭酸アンヒドラーゼ阻害剤を、経角透過性と眼内の流れと圧力の低下に関して研究しました。孤立したウサギ角膜を使用して、上皮側に一定の薬物濃度と内皮室の6 mL溶液を溶液を使用して、一次定数（KIN）は0からの範囲でした。1-40 x 10（-3）/hr、脂質溶解度にほぼ比例します。この範囲の高側の薬物は一般に水が不溶性であり、PKAが高すぎて有用なpHでナトリウム塩を生成するには高すぎました。したがって、実際に供給された薬物の量は少なかった。私たちは、低PKA、良好な脂質溶解度、および酵素に対する高い活性を組み合わせた化合物を探しました。Trifluormethazolamide（TFM）のPKAは6です。6、エーテルパーティション係数は6、k1は2 x 10（-8）mです。親族は3 x 10（-3）/hrです。TFMと他の5つの化合物も、眼を前部および後部チャンバーに浸透させる能力についてin vivoで研究されました。これらの速度定数は、in vitroで測定されたものにほぼ比例しました。しかし、薬物の物理化学的特性の変化の関数として、2つのチャンバーへの加入の有意な違いが観察されました。TFM（100 mm）の3％溶液がウサギの目に25分間塗布されました。前室で7 mm、0。後部の07 mm。TFM（およびその代謝物）の組織分布は、投与後6時間後に毛様体の比較的高い濃度を示しました。眼内圧は4 mmHg減少しました。10分暴露で、この濃度のTFM減圧圧力は約1です。7 mmHg。この薬物の使用は、その化学的不安定性と必要な曝露の長さによって制限されていますが、炭酸脱水酵素阻害剤の局所使用による緑内障を治療する原則は実現可能であると思われます。

Eleven sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors of varied chemical and physical types were studied with respect to transcorneal permeability and reduction of intraocular flow and pressure. Using the isolated rabbit cornea, a constant drug concentration on the epithelial side and 6 ml solution in the endothelial chamber, first order rate constants (kin) ranged from 0 . 1-40 X 10(-3)/hr, roughly proportional to their lipid solubility. Drugs on the high side of this range were generally water insoluble and had pKa's too high to yield sodium salts at useful pH; therefore, the actual amount of drug delivered was small. We sought compounds which combined low pKa, good lipid solubility, and high activity against the enzyme. Trifluormethazolamide (TFM) has a pKa of 6 . 6, ether partition coefficient of 6, and a K1 of 2 X 10(-8)M. kin is 3 X 10(-3)/hr. TFM and five other compounds were also studied in vivo for their ability to penetrate the eye into the anterior and posterior chambers. These rate constants were roughly proportional to those measured in vitro; however, significant differences in accession to the two chambers were observed, as a function of varying physico-chemical properties of the drugs. A 3% solution of TFM (100 mM) applied to the rabbit eye for 25 min generated 0 . 7 mM in the anterior chamber and 0 . 07 mM in the posterior. Tissue distribution of TFM (and its metabolite) showed a relatively high concentration in the ciliary body 6 hr after dose. Intraocular pressure was reduced by 4 mmHg. With 10 min exposure this concentration of TFM reduced pressure by about 1 . 7 mmHg. Although the use of this drug is limited by its chemical instability and the length of exposure needed, the principle of treating glaucoma by the topical use of carbonic anhydrase inhibitors appears feasible.