キノリンとイソキノリンの代謝について：生物活性の違いのための分子基盤の可能性

キノリンは、マウスとラットの肝癌原体であり、サルモネラ菌糸の変異体であり、ラット肝細胞の原発性培養で予定外のDNA合成を誘導します。対照的に、イソキノリンは遺伝毒性であることが示されていません。ラット肝臓ホモジネートとin vitroで形成されたキノリンとイソキノリンの代謝物は、生物活性の違いについて可能な分子塩基を調査するために同定されました。キノリンとイソキノリンの酢酸エチル抽出可能な代謝産物は、高圧液体クロマトグラフィー、およびシリル化後、毛細血管ガスクロマトグラフィーによって直接分析されました。キノリンの主要な代謝物は、5,6-ジヒドロキシ-5,6-ジヒドロキノリンでした。より少ない量の2および3-ヒドロキシキノリンとキノリンn-酸化物も代謝物として同定されました。1-、4-、および5-ヒドロキシイソ - キノリンおよびイソキノリン-N-酸化物は、イソキノリンの代謝物として検出されました。5,6-ジヒドロキシ-5,6-ジヒドロイソ - キノリンは、軽微な代謝物のみとして検出されました。これらの異性体が最終的にジヒドロジオールに代謝される程度のこの違いは、生物活性の違いと関連している可能性があります。キノリン、4-メチルキノリン、および7-メチルキノリンは、センカールマウスの皮膚の腫瘍開始剤としてバイオアッセイされました。4-メチルキノリンは、少なくともキノリンと同じくらい強力な腫瘍イニシエーターでしたが、7-メチルキノリンはこのアッセイでは有意に腫瘍形成性ではありませんでした。これらのデータは、キノリンの5,6-エポキシドの形成が腫瘍性への代謝活性化に関連しているという仮説と一致しています。

Quinoline is a hepatocarcinogen in mice and rats, a mutagen in Salmonella typhimurium, and induces unscheduled DNA synthesis in primary cultures of rat hepatocytes. In contrast, isoquinoline has not been shown to be genotoxic. The metabolites of quinoline and isoquinoline, as formed in vitro with rat liver homogenate, were identified to investigate possible molecular bases for the differences in their biological activity. The ethyl acetate extractable metabolites of quinoline and isoquinoline were analyzed directly by high pressure liquid chromatography and, after silylation, by capillary gas chromatography. The major metabolite of quinoline was 5,6-dihydroxy-5,6-dihydroquinoline. Lesser amounts of 2- and 3-hydroxyquinoline and quinoline-N-oxide were also identified as metabolites. 1-, 4- and 5-Hydroxyiso-quinoline and isoquinoline-N-oxide were detected as metabolites of isoquinoline. 5,6-Dihydroxy-5,6-dihydroiso-quinoline was detected as only a minor metabolite. This difference in the extent to which these isomers are ultimately metabolized to dihydrodiols may be associated with their differences in biological activity. Quinoline, 4-methylquinoline and 7-methylquinoline were bioassayed as tumor initiators on the skin of Sencar mice. While 4-methylquinoline was at least as potent a tumor initiator as quinoline, 7-methylquinoline was not significantly tumorigenic in this assay. These data are consistent with the hypothesis that formation of the 5,6-epoxide of quinoline is associated with its metabolic activation to a tumorigen.