ガスクロマトグラフィー質量分析による血漿サンプル中のイミプラミンとデシプラミンの代謝産物の定量マッピング

イミプラミンとデシプラミンは、主に脱メチル化とヒドロキシル化によって代謝されることが知られています。ヒドロキシ代謝物、2-ヒドロキシイミプラミンおよび2-ヒドロキシデシプラミンは、in vitro研究によって薬理学的に活性であると報告されています。現在、内部標準として層状類似体を使用して血漿サンプルからイミプラミンとデシプラミンのヒドロキシ代謝産物の単純なガスクロマトグラフィーマス分光測定イオン監視（SIM）法を報告します。イミプラミン、デシプラミン、およびそれらの2-ヒドロキシ誘導体のD4内部標準を実験室で調製し、血漿サンプルに加え、酢酸エチルでpH 9で抽出し、その後11を超えるヘキサンイソプロパノールで抽出しました。抽出物を結合し、窒素下で蒸発させた。トリフルオロアセチル誘導体は、N-メチルビス - トリフルオロアセトアミドを使用して調製され、電子イオン化モードでGC-MS選択されたイオン監視を使用して分析を実施しました。2-ヒドロキシ代謝産物へのヒドロキシル化は、被験者間で大きく異なりました。また、被験者の15％における代謝の経路として、デシプラミンからイミプラミンへのin vivoメチル化においても気づきました。すべての活性代謝物の血漿レベルは、薬物の血漿レベルの臨床反応との関係の評価において考慮しなければならないことが示唆されています。

Imipramine and desipramine are known to metabolize primarily by demethylation and hydroxylation. Hydroxy metabolites, 2-hydroxyimipramine and 2-hydroxydesipramine, are reported to be pharmacologically active by in vitro studies. We now report a simple gas chromatographic-mass spectrometric selected ion-monitoring (SIM) method for hydroxy metabolites of imipramine and desipramine from plasma samples using deuterated analogues as internal standards. d4-Internal standards for imipramine, desipramine, and their 2-hydroxy derivatives, were prepared in our laboratory and added to plasma samples, extracted at pH 9 with ethyl acetate, then at pH greater than 11 with hexane-isopropanol. The extracts were combined and evaporated under nitrogen. The trifluoroacetyl derivatives were prepared using N-methyl-bis-trifluoroacetamide and analyses were performed using GC-MS selected ion-monitoring in the electron ionization mode. Hydroxylation to 2-hydroxy metabolites varied widely between subjects. We also noticed in vivo methylation of desipramine to imipramine as a pathway of its metabolism in 15% of the subjects. It is suggested that plasma levels of all active metabolites must be considered in the assessment of the relationship of plasma levels of the drug to clinical response.