セロトニン受容体ブロッカーのプロラクチン放出阻害作用のモードメタルゴリン、メチセルガイド、シプロヘプタジン

中央の隆起 - メディオバサル視床下部の大きな電解病変を持つ動物を使用して、メタルゴリン（ME）およびメチセルガイド（MS）が下垂体乳酸のドーパミン受容体の活性化を通じてPRL分泌を阻害し、定量的に確立された以前の発見を確認しました。それらのドーパミン作動性能力は、ドーパミン受容体アゴニストであるピリベディルの効力に匹敵し、ED50は0.35〜0.22 mg/kgの順になっています。未知のメカニズムによって作用するシプロヘプタジン（CYP）は、これらの実験条件で弱い阻害効果（20.0 mg/kgを超えるED50）しかありませんでした。研究の第2部では、それぞれ、MS、CYP、およびPiribedilのPRL阻害作用が、それぞれ大量用量の投与によって誘導された中心血清酸作動系の活性化のPRL放出刺激効果に対してテストされました。L-5-ヒドロキシトリプトファン（5HTP; 100 mg/kg）、フルオキセチンで前処理したラットの5HTP（15 mg/kg）の少量（15 mg/kg）、またはセロトニン受容体アゴニストキパジン（10.0 mg/kg、IP）。これらの3つの刺激に対するMEの阻害力（それぞれED50 0.019、0.014、および0.048 mg/kg）は、病変動物またはピリベディルの対応する効力よりもはるかに大きかった（ED50 2.2、0.24、および0.41 mg/kg、それぞれ）。これらの実験的条件では、ドーパミン作動性効果に加えて、中央セロトニン受容体の遮断によるPRL放出を阻害し、低用量（0.1 mg/kg以下）では、MEの阻害効果全体がおそらくその抗血清作動性によるものであると想定されています。アクティビティ。MSは、MEよりも弱いセロトニン受容体ブロッカーである（ED50 0.178、0.075、および0.55 mg/kg、PRL放出の3つのセロトニン作動性刺激）、PRL阻害効果の抗血清作動性成分は明らかではありませんでしたが、それほど明確ではありませんでした。5HTPおよびフルオキセチンと5HTPを使用した実験でドーパミン作動性成分から分離可能ですが、キパジンの実験では、その作用全体がドーパミン作動性活性によって説明される可能性があります。CYPは、PRL放出の3つのセロトニン作動性刺激に対して、3つのブロッカー（それぞれED50 0.6、0.4、および1.37 mg/kg）の中で最も強力でしたが、適切なテストは、セロトニン受容体ブロッカーとしてのみ作用し、美徳によってではないことを示しました。その抗ヒスタミン性、抗コリン作動性特性、または下垂体乳房栄養栄養栄養栄養症に対する直接的な作用による。また、テストされた別のセロトニン受容体遮断薬であるSq 10,631は、PRL阻害活性がありませんでした。MEとMSのPRL阻害メカニズムとCYPの低い有効性の二重の性質により、おそらく他の作用と組み合わされているため、セロトニン受容体遮断薬は、PRLの調節における中枢セロトニックシステムの役割に関する研究において価値が限られています。分泌。

Using animals with large electrolytic lesions of the median eminence-mediobasal hypothalamus, we confirmed earlier findings that metergoline (ME) and methysergide (MS) inhibit PRL secretion through activation of the dopamine receptors of the pituitary lactotrophs and established, in a quantitative manner, that their dopaminergic potencies are comparable to the potency of the dopamine receptor agonist, piribedil, with ED50 in the order of 0.35 to 0.22 mg/kg. Cyproheptadine (CYP), acting by an unknown mechanism, had only a weak inhibiting effect (ED50 greater than 20.0 mg/kg) in these experimental conditions. In the second part of the study, the PRL-inhibiting actions of ME, MS, CYP, and piribedil, respectively, were tested against the PRL release-stimulating effect of activation of the central serotonergic system that was induced by administration of a large dose of L-5-hydroxytryptophan (5HTP; 100 mg/kg), a small dose of 5HTP (15 mg/kg) in rats pretreated with fluoxetine, or by the serotonin receptor agonist quipazine (10.0 mg/kg, ip). The inhibiting potencies of ME (ED50 0.019, 0.014, and 0.048 mg/kg, respectively) against these three stimuli were much larger than in the lesioned animals or than the corresponding potencies of piribedil (ED50 2.2, 0.24, and 0.41 mg/kg, respectively). It is assumed that in these experimental conditions ME inhibited PRL release by blockade of the central serotonin receptors in addition to its dopaminergic effect and that at low doses (0.1 mg/kg or less) the entire inhibiting effect of ME was probably due to its antiserotonergic activity. With MS, which is a weaker serotonin receptor blocker than ME (ED50 0.178, 0.075, and 0.55 mg/kg, respectively, for the three serotonergic stimuli of PRL release), the antiserotonergic component in its PRL-inhibiting effect was evident but less clearly separable from the dopaminergic component in experiments with 5HTP and with fluoxetine plus 5HTP, whereas in experiments with quipazine the entire action could be accounted for by its dopaminergic activity. CYP was the least potent among the three blockers (ED50 0.6, 0.4, and 1.37 mg/kg, respectively, for the three serotonergic stimuli of PRL release), but appropriate tests indicated that it acted only as a serotonin receptor blocker and not by virtue of its antihistaminic, anticholinergic properties or by a direct action on the pituitary lactotrophs. SQ 10,631, another serotonin receptor blocker that was also tested, had no PRL-inhibiting activity. Because of the dual nature of the PRL-inhibiting mechanism of ME and MS and the low effectiveness of CYP, combined possibly with other actions, the serotonin receptor blockers have limited value in studies concerning the role of the central serotonergic system in the regulation of PRL secretion.