神経発芽における筋肉インスリン様成長因子の役割：IGF結合タンパク質4による麻痺した筋肉の末端発芽の抑制4

筋肉の活性化が長引くことは、機能的な神経筋伝達の回復と変性プロセスの防止を目的とした複雑な細胞および分子反応を開始します。これらの反応の中心的な側面は、不活性化された筋肉繊維の近くに筋肉内神経が発芽することです。末端神経の枝とランビアのノードから出現する芽は、不活性筋肉繊維との機能的接触を再確立することができ、これは神経筋系の病理学的条件における重要な回復プロセスです。不活性な骨格筋線維の急速なアップレギュレーションと成体筋肉に神経発芽を誘発する能力により、インスリン様成長因子（IGF）は、神経筋系の回復反応を促進する候補シグナル伝達分子です。この研究では、IGF1およびIGF2のIGF結合タンパク質4（IGF-BP4）およびIGF-BP5の高い親和性と特異性を利用して、これらの成長因子が麻痺した骨格筋の神経発芽反応に関与しているかどうかを判断しました。感覚および運動ニューロンを使用した組織培養実験では、IGF1の神経突起促進活性がIGF-BP4によってブロックされ、同様のIGF-BP感受性活性が麻痺からの筋肉抽出物で検出されるが、コントロール筋肉からではなく検出されることを実証します。in vivo実験では、IGF-BP4のボツリヌス毒素A分極骨格筋への局所送達が、その筋肉の神経発芽を効果的に防止することを示しています。我々の発見は、筋肉のIGFが筋肉内神経発芽に重要な役割を果たすことを示しています。さらに、これらの発見は、IGFが不活性化された筋肉からの主要なシグナル伝達因子であり、間質細胞増殖や神経発芽を含む局所回復反応を促進することを示唆しています。

The protracted absence of muscle activation initiates complex cellular and molecular reactions aimed at restoring functional neuromuscular transmission and preventing degenerative processes. A central aspect of these reactions is the sprouting of intramuscular nerves in the vicinity of inactivated muscle fibers. Sprouts emerging from terminal nerve branches and nodes of Ranvier can reestablish functional contacts with inactive muscle fibers, and this is an essential restorative process in pathological conditions of the neuromuscular system. Due to their rapid upregulation in inactive skeletal muscle fibers and their ability to induce nerve sprouting in adult muscle, insulin-like growth factors (IGFs) are candidate signaling molecules to promote restorative reactions in the neuromuscular system. In this study we have exploited the high affinity and specificity of IGF-binding protein 4 (IGF-BP4) and IGF-BP5 for IGF1 and IGF2 to determine whether these growth factors are involved in the nerve sprouting reaction in paralyzed skeletal muscle. In tissue culture experiments with sensory- and motoneurons we demonstrate that the neurite promoting activity of IGF1 is blocked by IGF-BP4, and that a similar IGF-BP-sensitive activity is detected in muscle extracts from paralyzed, but not from control muscle. In in vivo experiments, we show that local delivery of IGF-BP4 to Botulinum toxin A-paralyzed skeletal muscle effectively prevents nerve sprouting in that muscle. Our findings indicate that muscle IGFs play an essential role in intramuscular nerve sprouting. In addition, these findings suggest that IGFs are major signaling factors from inactivated muscle to promote local restorative reactions, including interstitial cell proliferation and nerve sprouting.