Albright遺伝性骨性系栄養症の患者における新規GSアルファ変異体は、Adenylyl Cyclaseの細胞表面受容体を明らかにしません

Albright遺伝性骨骨症（AHO）は、GSアルファの発現の減少と、アデニリルシクラーゼを活性化するホルモンに対する広範な組織耐性を特徴とする常染色体優性障害です。機能不全のGSアルファタンパク質の証拠を持っているAHOの被験者のGSアルファ遺伝子の単一の突然変異R385Hを特定しました。R385Hの置換は、GSアルファタンパク質のカルボキシル末端の近くにあり、S49マウスリンパ腫のUNCクローンの細胞表面受容体からGSアルファを除去するR389P変異の5つのアミノ酸に位置しています。R385H変異体の生物活性をテストするために、COS-1細胞で野生型R385HおよびR389P GSアルファcDNAを一時的に発現しました。変異体GSアルファタンパク質のいずれも、L-イソプロテレノール（1〜30 microM）に応答してアデニリルシクラーゼを刺激しませんでした。対照的に、両方の変異体GSアルファタンパク質は、フォルスコリン（10ミクロム）とフルオロアルミン酸塩（10 mM）に応答して、アデニリルシクラーゼの活性化を示しました。R385H変異は、ホルモン受容体と相互作用できないGSアルファ分子を生成し、細胞表面受容体からのアデニリルシクラーゼの脱共役をもたらすことを提案します。この脱共役変異は、AHOを引き起こす可能性のある新しいタイプの分子欠陥を表しています。

Albright hereditary osteodystrophy (AHO) is an autosomal-dominant disorder characterized by decreased expression of Gs alpha and widespread tissue resistance to hormones that activate adenylyl cyclase. We identified a single mutation, R385H, in the Gs alpha gene of a subject with AHO who had evidence for a dysfunctional Gs alpha protein. The R385H substitution is near the carboxyl terminus of the Gs alpha protein and is located five amino acids upstream of the R389P mutation that uncouples Gs alpha from cell surface receptors in the unc clone of S49 murine lymphoma. To test the biological activity of the R385H mutant, we transiently expressed wild type, R385H, and R389P Gs alpha cDNAs in COS-1 cells. Neither of the mutant Gs alpha proteins stimulated adenylyl cyclase in response to l-isoproterenol (1 to 30 microM). By contrast, both mutant Gs alpha proteins showed activation of adenylyl cyclase in response to forskolin (10 microM) and fluoroaluminate (10 mM). We propose that the R385H mutation produces a Gs alpha molecule that is unable to interact with hormone receptors and results in uncoupling of adenylyl cyclase from cell surface receptors. This uncoupling mutation represents a new type of molecular defect that can result in AHO.