カルシヌーリンBのラッチ領域は、免疫抑制剤 - 免疫フィリン複合体ドッキングとホスファターゼの活性化の両方に関与しています

免疫抑制剤シクロスポリンAおよびFK506は、細胞内受容体と複合した場合、ホスファターゼカルシニューリンに直接結合することによりT細胞の活性化を防ぎます。分子モデリングと突然変異誘発を使用して、この相互作用に重要なカルシヌーリンの部位を特定しました。触媒サブユニットCNAを調節するカルシウム結合タンパク質であるCNBの特定の残基を変異させることにより、シクロスポリンAとFK506の両方に耐性のあるカルシニューリンを作成しました。重要なことに、CNBのモデルでは、これらの変異は、CNBがCNAに結合するときに形成される三次構造の要素であるラッチ領域にマッピングされます。さらに、このラッチ領域が触媒サブユニットCNAを活性化する上で重要な役割を果たすことを示します。これらの結果は、CNAを活性化するために使用されるCNBの同じ領域への結合を含むシクロスポリンAおよびFK506によるカルシニューリンの抑制の分子メカニズムを示唆しています。

The immunosuppressants cyclosporin A and FK506, when complexed with their intracellular receptors, prevent T cell activation by directly binding to the phosphatase calcineurin. We have used molecular modeling and mutagenesis to identify sites on calcineurin important for this interaction. We have created calcineurins that are resistant to both cyclosporin A and FK506 by mutating specific residues in CnB, a calcium-binding protein that regulates the catalytic subunit, CnA. Significantly, on a model of CnB, these mutations map to the latch region, an element of tertiary structure that forms when CnB binds CnA. In addition, we show that this latch region plays an important role in activating the catalytic subunit CnA. These results suggest a molecular mechanism for suppression of calcineurin by cyclosporin A and FK506 involving their binding to the same region of CnB used for allosterically activating CnA.