アルツハイマー病における異常なGAP-43遺伝子発現

GAP-43は、発達、軸索再生、神経芽症の発芽中にニューロンの高レベルで発現する成長関連のリンタンパク質です。成熟したニューロンにおけるGAP-43遺伝子発現は、おそらく、新しい記憶の学習と確立に必要なシナプスの構造的リモデリングにとって、おそらく機能的に重要です。アルツハイマー病（AD）のシナプス可塑性の障害を伴う広範な異常な神経質成長は、異常なギャップ43遺伝子発現が神経変性のカスケードに寄与する可能性があることを示唆しています。本研究では、末期AD脳はニューロン発現の減少を示したが、GAP-43 mRNAとタンパク質のグリア細胞レベルの増加を示した。GAP-43遺伝子発現のグリア細胞局在化は、脳組織のin situハイブリダイゼーション、微小放射性脳白質のノーザンブロット分析、および星状細胞腫細胞株および原発性悪性星細胞腫の独立した分析によって確認されました。さらに、ADでは、GAP-43免疫反応性は、細胞質ゾルから脳皮質（樹状突起）およびグリア細胞プロセスの腫瘍の膜に移行しました。ダウンレギュレートおよび異常なニューロンギャップ-43遺伝子発現は、ADの広範なシナプス切断および認知症に先行して進行する重要な分子病変を反映しているようです。同時に、ピック病、びまん性レウィー体病、パーキンソン病、およびダウン症候群の同様の神経異常の存在は、神経変性のそれぞれのカスケードにおける一般的なメカニズムを示唆しています。最後に、ADにおけるグリア細胞ギャップ-43遺伝子発現が異常に増加した発見は、疾患の過程で早期に検出された軸索の損失と白質萎縮を説明する可能性のある以前に認識されていなかった神経変性変化を暴露します。

GAP-43 is a growth-associated phosphoprotein expressed at high levels in neurons during development, axonal regeneration, and neuritic sprouting. GAP-43 gene expression in mature neurons is probably functionally important for the structural remodeling of synapses as required for learning and establishing new memory. The widespread aberrant neuritic growth accompanied by impaired synaptic plasticity in Alzheimer's disease (AD) suggests that abnormal GAP-43 gene expression may contribute to the cascade of neurodegeneration. In the present study, end-stage AD brains exhibited reduced neuronal expression but increased glial cell levels of GAP-43 mRNA and protein. Glial cell localization of GAP-43 gene expression was confirmed by in situ hybridization of cerebral tissue, Northern blot analysis of microdissected cerebral white matter, and independent analysis of astrocytoma cell lines and primary malignant astrocytomas. In addition, in AD, GAP-43 immunoreactivity was translocated from the cytosol to membranes of swollen neuritic (dendritic) and glial cell processes throughout cerebral cortex and white matter. Downregulated and aberrant neuronal GAP-43 gene expression appears to reflect an important molecular lesion that precedes and progresses with the widespread synaptic disconnection and dementia in AD. At the same time, the presence of similar neuronal abnormalities in Pick's disease, diffuse Lewy body disease, Parkinson's disease, and Down syndrome suggests common mechanisms in the respective cascades of neurodegeneration. Finally, the finding of aberrantly increased glial cell GAP-43 gene expression in AD exposes a previously unrecognized neurodegenerative change that may account for the axonal loss and white matter atrophy detected early in the course of disease.