EGF受容体ファミリーメンバー間のヘテロダイマー化と機能的相互作用：乳がん研究への影響を伴う新しいシグナル伝達パラダイム

EGF受容体（EGFR）とHER2は、成長因子受容体ファミリーのメンバーです。進行性乳癌におけるいずれかのタンパク質の過剰発現は、予後不良と相関しています。EGFは、EGFRに結合することにより成長を刺激し、受容体の細胞内チロシンキナーゼを活性化します。最初の結果は、受容体のカルボキシル末端における特定のチロシン含有配列のリン酸化です。これらのホスホチロシンは、タンパク質の高い親和性認識部位として機能し、それが細胞内で成長シグナルを伝達します。機構的研究は、EGFが単一のEGFRに結合し、別のような受容体分子との二量体化を引き起こすことを示唆しています。この二量体化は、チロシンキナーゼの活性化を開始すると考えられています。EGF受容体ファミリーは最近、HER3とHER4のシーケンスで拡張されました。4人の家族のそれぞれは、受容体特異的リガンドによって活性化された場合、独自の成長または分化シグナル伝達レパートリーを調節するために仮定されました。しかし、多数の研究所の新しいデータは、EGFRファミリーメンバーが、家族間でヘテロダイマーを形成することにより、シグナル伝達において複雑で最終的に柔軟な役割を果たすことができることを示唆しています。EGFR：HER2またはHER4：HER2。これらのヘテロダイマーは、ペアのメンバーだけがリガンドを結合する場合でも形成される可能性があります。このレビューでは、ヘテロ二量体化に関する現在の作業を要約し、下流シグナル伝達の結果を予測しようとします。簡単に言えば、同じ内在化配列とリン酸化チロシン残基を持つ2つのタンパク質で構成されるリガンド依存性受容体ホモダイマーと比較すると、ヘテロダイマーは次の可能性があります。ii）通常、物理的に並置されない混合受容体複合体の基質のセット間の相互作用を促進する。iii）受容体の内在化速度、リガンド損失、キナーゼの不活性化、リサイクルなどの変化により、受容体シグナル伝達の持続時間を変化させます。およびiv）受容体および基質脱リン酸化の変化。ヘテロダイマーと内在化機械の相互作用を理解することに加えて、各EGFRファミリーメンバーの受容体特異的基質と結合タンパク質の同定は、成長と分化におけるヘテロダイマーの役割を説明するために必要です。

The EGF receptor (EGFR) and HER2 are members of a growth factor receptor family. Overexpression of either protein in advanced breast cancer correlates with poor prognosis. EGF stimulates growth by binding to EGFR, activating the receptor's intracellular tyrosine kinase. The initial consequence is phosphorylation of specific tyrosine-containing sequences in the receptor's carboxyl terminus. These phosphotyrosines serves as high affinity recognition sites for proteins that, in turn, transmit the growth signal inside the cell. Mechanistic studies suggest that EGF binds to a single EGFR, triggering dimerization with another like receptor molecule. This dimerization is thought to initiate the tyrosine kinase activation. The EGF receptor family was recently expanded with the sequencing of HER3 and HER4. Each of the four family members was postulated to regulate a unique growth or differentiation signaling repertoire when activated by a receptor-specific ligand. However, new data from numerous laboratories suggest that EGFR family members may play a complex and ultimately more flexible role in signaling by forming heterodimers between family members, e.g. EGFR:HER2 or HER4:HER2. These heterodimers may form even when only one member of the pair binds its ligand. This review summarizes current work on heterodimerization and attempts to predict the consequences for downstream signaling. In brief, when compared to ligand-dependent receptor homodimers comprised of two proteins with the same internalization sequence and phosphorylated tyrosine residues, heterodimers are likely to: i) expand substrate selection and downstream signaling pathway activation; ii) promote interaction between sets of substrates in the mixed receptor complexes that would not ordinarily be physically juxtaposed; iii) alter the duration of receptor signaling by changing rates of receptor internalization, ligand loss, kinase inactivation, recycling, etc.; and iv) alter rates of receptor and substrate dephosphorylation. In addition to understanding interactions of heterodimers with the internalization machinery, identification of receptor-specific substrates and binding proteins for each EGFR family member will be necessary to explicate the role of heterodimers in growth and differentiation.