表皮成長因子受容体 - 白血球チロシンキナーゼキメラ受容体は、RASシグナル伝達経路を介してリガンド依存性成長シグナルを生成します。

白血球チロシンキナーゼ（LTK）は、インスリン受容体ファミリーに属する受容体チロシンキナーゼです。LTKは、主にプレB細胞と脳で発現しています。以前は、ヒトLTKの全長cDNAをクローニングしていましたが、これまでのところリガンドは特定されていなかったため、LTKの生理学的役割についてはほとんど知られていません。LTKキナーゼの機能を分析するために、表皮成長因子受容体の細胞外ドメインとLTKの膜貫通ドメインとこれらのキメラ分子を安定して表現する確立された細胞株で構成されるキメラ受容体を構築しました。EGFを含む培地で培養すると、これらの細胞株の成長が刺激され、これらの融合タンパク質はリガンド依存的にin vivoでのSHCに関連し、SHCに関連しました。EGFでの治療により、SHCはGRB2/ASHSOS複合体と関連していました。私たちの分析は、LTKがリガンド刺激に応じて、内部アダプターSHCを介してGRB2/ASHと関連していることを示しています。SHCのLTK結合部位は、カルボキシル末端ドメインでチロシン862であり、並置式ドメインではそれほどではないが、それほどではない程度はチロシン485でした。どちらも、SHCの結合部位と一致するNP/AXYモチーフにあります。これらの発見は、LTKがリガンド依存的にRAS経路を活性化することができ、このキナーゼの機能の少なくとも1つが細胞の成長に関与していることを示しています。

Leukocyte tyrosine kinase (LTK) is a receptor tyrosine kinase that belongs to the insulin receptor family. LTK is mainly expressed in pre B cells and brain. Previously we cloned the full-length cDNA of human LTK, but no ligands have so far been identified, and hence, very little is known about the physiological role of LTK. To analyze the function of the LTK kinase, we constructed chimeric receptors composed of the extracellular domain of epidermal growth factor receptor and the transmembrane and the cytoplasmic domains of LTK and established cell lines that stably express these chimeric molecules. When cultured in medium containing EGF, growth of these cell lines was stimulated, and these fusion proteins became autophosphorylated and associated with Shc in vivo in a ligand-dependent manner. By treatment with EGF, Shc was associated with the Grb2/Ash-Sos complex. Our analyses demonstrate that LTK associates with Grb2/Ash through an internal adaptor, Shc, depending on a ligand stimulation. The LTK binding site for Shc was tyrosine 862 at the carboxyl-terminal domain and to a lesser extent tyrosine 485 at the juxtamembrane domain. Both of them are located in NP/AXY motif which is consistent with binding sites for Shc. These findings demonstrate that LTK can activate the Ras pathway in a ligand-dependent manner and that at least one of the functions of this kinase is involved in the cell growth.