共刺激的なシフベース形成薬による免疫系の治療的増強

免疫応答は、CD4 Tリンパ球によって組織化されます。これは、クローン分布受容体が抗原プレゼンティング細胞（APC）上の主要組織適合性複合体（MHC）クラスII結合ペプチドによって占有される場合に認知シグナルを受け取ります。APCは、CD80などの高分子を介して、T細胞の活性化またはアネルギーの観点から結果を調節する共刺激シグナルを提供します。カルボニルとアミンの間のシッフ塩基形成の形で重要な補完化学イベントを研究しました。これらは、細胞とT細胞の表面の提示で構成的に発現し、免疫応答の操作の新しいターゲットを提供します。ここでは、小さなシッフ塩基形成分子がカルボニル基の生理学的ドナーに代わるものであり、クロフィリウム感受性のK+およびNa+輸送を活性化するメカニズムを介してCD4 Th細胞に共刺激シグナルを提供できることを示します。そのような分子の1つであるトゥカレソールは、CD4 TH細胞応答を強化し、サイトカイン産生のTh1型プロファイルを選択的に支持します。in vivo Tucaresolは、ウイルス抗原に対するCD4 Th細胞プライミングとCD8細胞毒性T細胞プライミングを強化し、疾患のマウスモデルで実質的な治療活性を持っています。

Immune responses are orchestrated by CD4 T lymphocytes, which receive a cognitive signal when clonally distributed receptors are occupied by major histocompatibility complex (MHC) class II-bound peptides on antigen-presenting cells (APCs). The APCs provide costimulatory signals, through macromolecules such as CD80, that regulate outcomes in terms of T-cell activation or anergy. We have studied essential complementary chemical events in the form of Schiff base formation between carbonyls and amines that are constitutively expressed on presenting cell and T-cell surfaces and provide a new target for manipulation of immune responses. Here we show that small Schiff base-forming molecules can substitute for the physiological donor of carbonyl groups and provide a costimulatory signal to CD4 Th-cells through a mechanism that activates clofilium-sensitive K+ and Na+ transport. One such molecule, tucaresol, enhances CD4 Th-cell responses, selectively favouring a Th1-type profile of cytokine production. In vivo tucaresol potently enhances CD4 Th-cell priming and CD8 cytotoxic T-cell priming to viral antigens, and has substantial therapeutic activity in murine models of disease.