肺高血圧症におけるL-アルギニンによる短期肺血管拡張

背景：内皮機能障害は、内皮由来の血管拡張因子一酸化窒素の障害産生を介して肺高血圧症の病因に寄与する可能性があります（NO）。NOシンターゼ（NOS）の基質であるL-アルギニンは、全身性血管床に血管拡張効果があり、異常な内皮依存性血管拡張を修正できます。L-アルギニンのこれら2つの効果は、NOS代謝を介して媒介され、NO産生を強化することが示唆されています。したがって、さまざまな起源の肺高血圧症患者における外因性L-アルギニンの短期肺血行動態効果を評価しました。 方法と結果：継続的な血行動態モニタリング中に、肺高血圧症の10人の被験者（平均肺動脈圧[PAP]、54 +/- 5 mm Hg [平均+/- SEM]）が30分間のコントロール注入に続いて、それに続いて30分間のコントロール注入を受けました。500 mg/kgのL-アルギニンの30分間の注入。L-アルギニンの血行動態効果は、最大耐量で滴定されたプロスタサイクリンの効果と比較されました。L-アルギニンに対する血行動態反応は、心不全の5人の被験者でも研究されましたが、肺高血圧症（平均PAP、20 +/- 2 mm Hg）と5人の健康な対照被験者も研究されました。肺高血圧症の被験者では、L-アルギニンの注入は、平均PAPを15.8 +/- 3.6％（P <.005）、肺血管抵抗（PVR）減少させ、27.6 +/- 5.8％（P <.005）減少と比較して減少しました。それぞれ13.0 +/- 5.5％（p <.005）および46.6 +/- 6.2％（p <.005）プロスタサイクリン。L-アルギニン注入は、L-アルギニンの平均血漿レベルも59 +/- 6 Mumol/Lから10,726 +/- 868 Mumol/L（P <.005）に増加させ、これは血漿レベルの有意な増加に関連していたL-シトルリン、L-アルギニンのNOS代謝の即時産物。さらに、L-シトルリンのピーク血漿レベルは、平均PAP（r = .71、p <.05）およびPVR（r = .70、p <.05）の減少と有意に相関し、NOS代謝によって媒介される血管拡張と一致しています。外因性のL-アルギニンとNO産生の増加。L-アルギニンはまた、健康なコントロール被験者に適度な低血圧効果をもたらし、肺高血圧症の非存在下で心不全の被験者の全身血管抵抗性を低下させました。ただし、有意に達しなかったL-アルギニンに応答して、この後者のグループでは、絶対肺血管抵抗のわずかな減少のみが観察されました。 結論：肺高血圧症患者におけるL-アルギニンに対する誇張された短期肺血管拡張反応は、肺血管緊張の増加に寄与する可能性のある肺血管内皮NO産生の相対障害を示唆し、したがって肺高血圧症の病理学に重要です。

BACKGROUND: Endothelial dysfunction may contribute to the pathogenesis of pulmonary hypertension through impaired production of the endothelium-derived vasodilator nitric oxide (NO). L-Arginine, the substrate for NO synthase (NOS), has a vasodilatory effect in systemic vascular beds and can correct abnormal endothelium-dependent vasodilation. It has been suggested that these two effects of L-arginine are mediated through NOS metabolism and enhanced NO production. Therefore, we assessed the short-term pulmonary hemodynamic effects of exogenous L-arginine in patients with pulmonary hypertension of various origins. METHODS AND RESULTS: During continuous hemodynamic monitoring, 10 subjects with pulmonary hypertension (mean pulmonary artery pressure [PAP], 54 +/- 5 mm Hg [mean +/- SEM]) received a 30-minute control infusion of hypertonic saline followed by a 30-minute infusion of 500 mg/kg of L-arginine. The hemodynamic effects of L-arginine were compared with those of prostacyclin titrated to maximally tolerated doses. The hemodynamic response to L-arginine was also studied in 5 subjects with heart failure but without pulmonary hypertension (mean PAP, 20 +/- 2 mm Hg) and 5 healthy control subjects. In subjects with pulmonary hypertension, infusion of L-arginine reduced mean PAP by 15.8 +/- 3.6% (P < .005) and pulmonary vascular resistance (PVR) by 27.6 +/- 5.8% (P < .005) compared with decreases of 13.0 +/- 5.5% (P < .005) and 46.6 +/- 6.2% (P < .005), respectively, with prostacyclin. L-Arginine infusion also increased the mean plasma level of L-arginine from 59 +/- 6 mumol/L to 10,726 +/- 868 mumol/L (P < .005), which was associated with a significant increase in the plasma level of L-citrulline, the immediate product of NOS metabolism of L-arginine. Moreover, the peak plasma level of L-citrulline correlated significantly with the reductions in mean PAP (r = .71, P < .05) and PVR (r = .70, P < .05), consistent with vasodilation mediated by NOS metabolism of exogenous L-arginine and increased NO production. L-Arginine also had a modest hypotensive effect in healthy control subjects and reduced systemic vascular resistance in subjects with heart failure in the absence of pulmonary hypertension. However, only small reductions in absolute pulmonary vascular resistance were observed in this latter group in response to L-arginine that did not reach significance. CONCLUSIONS: An exaggerated short-term pulmonary vasodilatory response to L-arginine in patients with pulmonary hypertension suggests a relative impairment in pulmonary vascular endothelial NO production that may contribute to increased pulmonary vascular tone and thus be important in the pathophysiology of pulmonary hypertension.