ブプロピオン：抗うつ活動のメカニズムのレビュー

背景：新規の抗うつ薬のブプロピオンの作用メカニズムは、長年の研究の後、不明のままです。関連する生化学的、生体内脳微小透析、電気生理学的、行動的および臨床データのレビューは、このユニークな化合物について知られていることを明確にし、可能な作用モードを示唆しています。 方法：11人の専門家のパネルが会議のために招集され、ブプロピオンの抗うつ活動のメカニズムについて議論しました。4人のパネリストが現在の調査結果を発表し、その後議論を行いました。 結果：（1）生化学的研究は、ラット皮質におけるシナプス後ベータアドレンセプターのダウンレギュレーションとラット皮質におけるノルエピネフリン刺激アデニル酸シクラーゼの脱感作を示唆しています。（2）in vivo脳の微小透析研究は、慢性投与後、側坐核の細胞外ドーパミンのブプロピオン誘発性の増加が増加することを示しています。（3）電気生理学的データは、急性投与により、ブプロピオンが遺伝子座肺のノルアドレナリン作動性ニューロンの発火率を低下させることを示しています。ドーパミン作動性ニューロンの発火率は、脳のA9およびA10領域でのブプロピオンによって減少しますが、非常に高用量でのみ、ブプロピオンは背側eraのセロトニン作動性ニューロンの発火率を変化させません。（4）行動研究は、ブプロピオンの最も活性な代謝物であるヒドロキシブプロピオン（306U73）が、抗うつ薬活性の動物モデルにおける化合物の効果の大部分を担っているように見えることを示しています。（5）臨床研究は、ブプロピオンがメラトニンのヒドロキシ代謝産物の排泄の増加に反映されると同時に、ノルエピネフリンの代謝回転のおそらく代償的減少をもたらすと反映されるノルアドレナリン作動性機能活性を促進することを示しています。ある研究では、ブプロピオンは、非応答者ではドーパミン代謝産物ホモバニリ酸の血漿レベルを上昇させましたが、応答者ではありませんでした。 結論：ブプロピオンの作用メカニズムは、完全には理解されていない、ノルアドレナリン作動性リンクを持っているようです。ブプロピオン代謝産物の水酸素補給は、おそらくブプロピオンの抗うつ剤活性において重要な役割を果たしており、これは主に長期のノルアドレナリン作用効果と関連しているようです。ブプロピオンの効果を活性化する軽度の中枢神経系は、ドーパミン作動性メカニズムの弱いによるものであると思われます。ドーパミンがブプロピオンの抗うつ特性に寄与する可能性があるといういくつかの証拠があります。ブプロピオンの抗うつ薬効果は、セロトン学的に媒介されません。

BACKGROUND: The mechanism of action of the novel antidepressant bupropion remains unclear after many years of study. A review of the relevant biochemical, in vivo brain microdialysis, electrophysiologic, behavioral, and clinical data clarifies what is known about this unique compound and suggests possible modes of action. METHOD: A panel of 11 experts was convened for a conference to discuss bupropion's mechanism of antidepressant activity. Four of the panelists presented current research findings, followed by a discussion. RESULTS: (1) Biochemical studies suggest down-regulation of postsynaptic beta-adrenoceptors and desensitization of the norepinephrine-stimulated adenylate cyclase in the rat cortex occur only after chronic administration of very high doses of bupropion. (2) In vivo brain microdialysis studies demonstrate that, after chronic administration, there is an enhancement of bupropion-induced increases in extracellular dopamine in the nucleus accumbens. (3) Electrophysiologic data show that with acute dosing, bupropion reduces the firing rates of noradrenergic neurons in the locus ceruleus. The firing rates of dopaminergic neurons are reduced by bupropion in the A9 and A10 areas of the brain, but only at very high doses, and bupropion does not alter the firing rates of serotonergic neurons in the dorsal raphe. (4) Behavioral studies show that the most active metabolite of bupropion, hydroxybupropion (306U73), appears to be responsible for a large part of the compound's effects in animal models of antidepressant activity. (5) Clinical studies indicate that bupropion enhances noradrenergic functional activity as reflected by an increased excretion of the hydroxy metabolite of melatonin, while at the same time producing a presumably compensatory decrease in norepinephrine turnover. In one study, bupropion elevated plasma levels of the dopamine metabolite homovanillic acid in nonresponders, but not in responders. CONCLUSION: The mechanism of action of bupropion appears to have an unusual, not fully understood, noradrenergic link. The bupropion metabolite hydroxybupropion probably plays a critical role in bupropion's antidepressant activity, which appears to be predominantly associated with long-term noradrenergic effects. The mild central nervous system activating effects of bupropion appear to be due to weak dopaminergic mechanisms. There is some evidence that dopamine may contribute to bupropion's antidepressant properties. Antidepressant effects of bupropion are not serotonergically mediated.