なぜ高血圧の治療においてイミダゾリン受容体モジュレーターがあるのですか？

血圧コントロールに対する交感神経系の影響は、1940年に交感神経繊維の両側切除によって印象的に実証されました。その後、アルファメチルドパ、グアナベンツ、クロニジン、グアンファシンなどの刺激のためのアルファ2-アドレナコセプターを介した交感神経流出の中心変調により、血圧を下げる第一世代の薬物が販売されました。しかし、これらの化合物はしばしば容認されていませんでした。なぜなら、オルトスタティックな低血圧、鎮静、頻脈または徐脈性、口の乾燥、心拍出量の減少を引き起こしたからです。第2世代の中央作用性抗系薬剤のモクソニジンとリルメニジンの作用モードは、第1世代の化合物（クロニジンなど）の作用とは異なります。クロニジンとは反対に、新しい薬物は、第一世代の薬物法が行われているアルファ2-アドレナリン受容体ではなく、I1-イミダゾリン受容体に対してより選択的に結合します。この最近発見されたこれら2つの薬物の高い親和性と選択性により、一方では、I1-イミダゾリン受容体媒介血圧低下、および他方のアルファ2-アドレナコセプトを介した副作用を他方に及ぼすことが可能になります。。2つの効果の識別は、モキソニジン単独を使用した研究またはI1-イミダゾリン受容体またはアルファ2アドレナリン受容体拮抗薬との相互作用実験のいずれかによって実証されました。I1-イミダゾリン受容体でのモキソニジンの高い選択性により、アルファ2-アドレナリン受容体とI1-イミダゾリン受容体の識別が可能になり、モキソニジン治療中の有害薬物イベントの発生率が比較的低いことにより、HIMに反映されます。I1-イミダゾリン受容体の特定のメディエーターであるエンダゾリンの濃度は、本質的な高血圧症の患者では上昇しています。モキソニジンによるI1-イミダゾリン受容体の調節は、内因性の「送信機」エンダゾリンの内因性アゴニズム効果に関して拮抗作用として解釈される可能性があります。一方、モキソニジンは、推定I1-イミダゾリン受容体のアゴニストとして直接作用しました。したがって、地面をクリアするには、イミダゾリン受容体のメディエーターの特性評価と生理学的機能が不可欠と思われます。高血圧患者の血圧低下のためにI1-イミダゾリン受容体を選択する薬物を使用することの治療的関連性は、中心血圧調節に不可欠であるヒト吻側腹外側髄質（RVLM）で、アルファ2-アドレナセプターの関係で不可欠であるという発見によって実証されています。I1-イミダゾリン受容体は約1〜10（1:10）です。長期にわたる交感神経オーバードライブの減少は、心臓と末梢循環に対する悪化する影響を回避する可能性があります。これらの最近の発見は、鎮静の非常に低い発生率と呼吸抑制、歯膜下低血圧、およびリバウンド高血圧の欠如について、中央媒介血圧コントロールの利点にもかかわらず、前の中央演技の降圧薬を第一選択治療から禁止したリバウンド高血圧について合理的な説明を与えます。

The influence of the sympathetic nervous system on blood pressure control was impressively demonstrated in 1940 by bilateral excision of sympathetic nerve fibers. Thereafter, the first generation of drugs lowering blood pressure by central modulation of the sympathetic outflow through alpha 2-adrenoceptor for stimulation, such as alpha-methyldopa, guanabenz, clonidine, and guanfacine, were marketed. However, these compounds were often tolerated poorly, because they caused orthostatic hypotension, sedation, tachycardia or bradycardia, dry mouth, and reduced cardiac output. The mode of action of the second generation centrally acting antihypertensive drugs moxonidine and rilmenidine is different from that of the first generation compounds (e.g., clonidine). Contrary to clonidine, the newer drugs bind more selectively to I1-imidazoline receptors rather than to alpha 2-adrenoceptors where first-generation drugs act. The high affinity and selectivity of these two drugs for this recently discovered new receptor class make it possible to discriminate between I1-imidazoline receptor-mediated blood pressure lowering, on the one hand, and alpha 2-adrenoceptor-mediated side effects, on the other. Discrimination of the two effects was substantiated either by studies using moxonidine alone or in interaction experiments with I1-imidazoline receptor or alpha 2-adrenoceptor antagonists. The high selectivity of moxonidine at the I1-imidazoline receptor allows discrimination between alpha 2-adrenoceptors and I1-imidazoline receptors and is reflected in man by the relatively low incidence of adverse drug events during moxonidine treatment. Concentration of endazoline, a specific mediator of I1-imidazoline receptors, is elevated in some patients with essential hypertension. Modulation of I1-imidazoline receptors by moxonidine could be interpreted as antagonism with regard to the endogenous agonistic effect of the endogenous "transmitter" endazoline. On the other hand, moxonidine acted directly as an agonist at the putative I1-imidazoline receptor. Therefore, to clear the ground, characterization as well as physiological function of the mediator for imidazoline receptors seems essential. The therapeutic relevance of using drugs selective for I1-imidazoline receptors for blood pressure reduction in hypertensive patients is substantiated by the finding that in human rostral ventrolateral medulla (RVLM), which is essential in central blood pressure regulation, the relation between alpha 2-adrenoceptors and I1-imidazoline receptors is about one to ten (1:10). Reduction of a long-lasting sympathetic overdrive may avoid the deteriorating effects on the heart and peripheral circulation. These recent findings give a rational explanation for the very low incidence of sedation and the absence of respiratory depression, orthostatic hypotension, and rebound hypertension that banned the former central acting antihypertensive drugs from first-line treatment despite the advantages of central mediated blood pressure control.