N-アセチルシステインによる悪性細胞の浸潤、ゼラチナーゼ活性、腫瘍摂取、および転移の阻害

チオールN-アセチルシステイン（NAC）は、現在、化学発がんのプロセスに影響を与える複数の協調メカニズムにより、最も有望な癌化学予防剤の1つと考えられています。最近の研究では、プロペプチドの対立するシステイン残基が潜在的な転移関連メタロプロテイナーゼの不活性化に重要な役割を果たすことが示されています。本研究は、NACが悪性細胞の腫瘍摂取、浸潤、転移にも影響を与える可能性があるかどうかを評価するために設計されました。ザモグラフィー分析によって評価されたように、NACは、テストされた細胞内のIV型コラゲナーゼのゼラチン分解活性を完全に阻害しました（ゼラチナーゼAおよびB）。さらに、NACは、ヒト（A2058メラノーマ）およびマウス起源（K1735およびB16-F10メラノーマ細胞、およびBoyden-chamberアッセイのC87 Lewis Lung癌細胞）の腫瘍細胞の走化性および侵襲的活性を阻害するのに効率的でした。侵襲的および転移性の特性の。Glutathione（GSH）の還元は、あまり効果的ではありませんが、同様の活動がありました。B16-F10マウス黒色腫細胞がI.V.を注入すると、肺転移の数は急激に減少しました。ヌードマウスに、NACで前処理し、10 mM NACを添加した培地に再懸濁しました。他の実験では、NACは飲料水で与えられ、B16-F10細胞のいずれかの皮下接種またはその高度転移性バリアントB16-BL6、またはLLC細胞の筋肉内注射のいずれかの皮下接種を開始しました。すべての実験で、NAC治療は局所形成された原発腫瘍の体重を減少させ、腫瘍形成の用量関連遅延を引き起こしました。B16-F10およびB16-BL6腫瘍による自発的な転移形成は、NACの経口投与によりわずかに大幅に減少しました。しかし、これはルイス肺腫瘍では観察されませんでした。これらのデータは、NACがおそらくこのチオールの強力な抗酸化活性を含む他のメカニズムの貢献度の可能性がある、おそらくそのスルフヒドリル基によるゼラチナーゼの阻害による腫瘍細胞浸潤と転移のプロセスに影響を与えることを示しています。

The thiol N-acetylcysteine (NAC) is currently considered one of the most promising cancer chemopreventive agents by virtue of its multiple and coordinated mechanisms affecting the process of chemical carcinogenesis. Recent studies have shown that an unpaired cysteine residue in the propeptide plays a key role in inactivation of latent metastasis-associated metalloproteinases: the present study was designed to assess whether NAC could also affect tumor take, invasion and metastasis of malignant cells. As assessed by zymographic analysis, NAC completely inhibited the gelatinolytic activity of type-IV collagenases in the cells tested (gelatinases A and B). Moreover, NAC was efficient in inhibiting the chemotactic and invasive activities of tumor cells of human (A2058 melanoma) and murine origin (K1735 and B16-F10 melanoma cells as well as C87 Lewis lung carcinoma cells) in Boyden-chamber assays, which are predictive of the invasive and metastatic properties. Reduced glutathione (GSH) had a similar, although less effective activity. The number of lung metastases decreased sharply when B16-F10 murine melanoma cells, injected i.v. into nude mice, were pre-treated with NAC and resuspended in medium supplemented with 10 mM NAC. In other experiments NAC was given in drinking water, starting 48-72 hr before subcutaneous inoculation of either B16-F10 cells or of their highly metastatic variant B16-BL6, or intramuscular injection of LLC cells. In all experiments NAC treatment decreased the weight of the locally formed primary tumor and produced a dose-related delay in tumor formation. Spontaneous metastasis formation by B16-F10 and B16-BL6 tumors was slightly yet significantly reduced by oral administration of NAC. However, this was not observed for Lewis lung tumors. These data indicate that NAC affects the process of tumor-cell invasion and metastasis, probably due to inhibition of gelatinases by its sulfhydryl group, with the possible contribution of other mechanisms, including the potent antioxidant activity of this thiol.