ジカルボン酸ジペプチド中性エンドペプチダーゼ阻害剤

3つのシリーズのジカルボン酸ジペプチド中性エンドペプチダーゼ24.11（NEP）阻害剤の合成について説明します。特に、アミノブチラミド21aは、in vitroおよびin vivoで強力なNEP阻害活性（IC50 = 5.0 nm）を示しました。21Aの血液濃度は、意識的なラット、モングレル犬、およびシノモルガスモンキーの血漿阻害活性を測定することにより、ex vivo法を使用して決定されました。遊離薬物濃度は、6時間の実験の過程でNEPの阻害定数の10〜1500倍でした。ex vivo分析によって決定された値を直接HPLC測定から計算した値と比較すると、遊離薬物濃度の良好な相関が得られました。19aの経口投与後、血漿心房性ナトリウム利尿因子（外因性）レベルはラットと犬で上昇しました。21Aで治療された麻酔された犬では、尿容積と尿ナトリウム排泄も増強されました。

The synthesis of three series of dicarboxylic acid dipeptide neutral endopeptidase 24.11 (NEP) inhibitors is described. In particular, the amino butyramide 21a exhibited potent NEP inhibitory activity (IC50 = 5.0 nM) in vitro and in vivo. Blood levels of 21a were determined using an ex vivo method by measuring plasma inhibitory activity in conscious rats, mongrel dogs, and cynomolgus monkeys. Free drug concentrations were 10-1500 times greater than the inhibitory constant for NEP over the course of a 6 h experiment. A good correlation of free drug concentrations was obtained when comparing values determined by the ex vivo analysis to those calculated from direct HPLC measurements. Plasma atrial natriuretic factor (exogenous) levels were elevated in rats and dogs after oral administration of 19a. Urinary volume and urinary sodium excretion were also potentiated in anesthetized dogs treated with 21a.