コルヒシン結合部位に結合することによりチューブリン重合を阻害するエストラジオールの内因性哺乳類代謝物である2-メトキシエストラジオールの類似体の合成、抗チューブリンおよび抗毒性活性、および細胞毒性

エストラジオールの哺乳類代謝物である2-メトキシエストラジオールの抗ツブリン活性と細胞毒性に関連する構造パラメーターを定義するために、一連の類似体が合成され、評価されました。チューブリン重合およびコルヒチン結合の阻害剤としての新しい同族体の効力は、ウシ脳から精製されたチューブリンを使用して決定され、新しい化合物の細胞毒性はさまざまな癌細胞培養で研究されました。3つの非水素原子を伴う2位に閉鎖されていない連鎖置換基を有するエストラジオールで最大の抗ツブリン活性が観察されました。2-エトキシエストラジオールおよび2-（（e）-1-プロペニル） - エストラジオールは、2メトキシエストラジオール自体よりも実質的に強力でした。このシリーズのチューブリン重合阻害剤は、研究された他の細胞株よりもMDA-MB-435乳癌細胞株で有意に高い細胞毒性を示しました。癌細胞培養における細胞毒性および抗炎症剤としての類似体の効力は、チューブリン重合の阻害剤としてのその効力と相関しており、チューブリン重合の阻害が2-メトキシエストラジオールとその採合の細胞毒性作用のメカニズムであるという仮説を支持します。より強力な類似体のいくつかは、エストロゲン受容体結合アッセイでテストされ、エストラジオールに対するそれらの親和性は非常に低いことがわかりました。

In order to define the structural parameters associated with the antitubulin activity and cytotoxicity of 2-methoxyestradiol, a mammalian metabolite of estradiol, an array of analogs was synthesized and evaluated. The potencies of the new congeners as inhibitors of tubulin polymerization and colchicine binding were determined using tubulin purified from bovine brain, and the cytotoxicities of the new compounds were studied in a variety of cancer cell cultures. Maximum antitubulin activity was observed in estradiols having unbranched chain substituents at the 2-position with three non-hydrogen atoms. 2-Ethoxyestradiol and 2-((E)-1-propenyl)-estradiol were substantially more potent than 2-methoxyestradiol itself. The tubulin polymerization inhibitors in this series displayed significantly higher cytotoxicities in the MDA-MB-435 breast cancer cell line than in the other cell lines studied. The potencies of the analogs as cytotoxic and antimitotic agents in cancer cell cultures correlated with their potencies as inhibitors of tubulin polymerization, supporting the hypothesis that inhibition of tubulin polymerization is the mechanism of the cytotoxic action of 2-methoxyestradiol and its congeners. Several of the more potent analogs were tested in an estrogen receptor binding assay, and their affinities relative to estradiol were found to be very low.