突然変異体ヒトCu、Zn SOD、および野生型ヒトSODを過剰発現するマウスの導入遺伝子を運ぶマウスの2つの系統の神経病理学的変化：家族性筋萎縮性側索硬化症のモデル（FALS）のモデル

マウスの2つの異なる系統、G1とG20は、家族性筋萎縮性側索硬化症（FALS）のファミリーに見られる変異体型Cu、Zn SODの導入遺伝子を運んでおり、後期段階では、臨床的および病理学的変化を発症します。人間の病気のものに似ています。そのようなマウスの中央および末梢神経系の病変の分布と特性を分析しました。最も罹患した構造は脊髄で、その後に髄質、池、中脳が続きました。疾患の初期段階は、前角ニューロンの血管変性とそのプロセスによって特徴付けられましたが、後期段階では、主な変化は、神経角の神経損失と萎縮と、これらの領域の堆積から構成されていました。レビーの体。疾患の後期段階では、脊髄の白質も関与していました。特に前方および外側の柱にも関与していました。後方柱も関与していましたが、はるかに少ない程度でした。脳幹構造はまた、いくつかの運動核と網状形成におけるいくつかのグループニューロンの液胞変性を示した。前根と末梢神経は、ワラーの変性の古典的な特徴を示しました。まれな例外を除いて、背側根神経節は目立たなかった。後根は、最も重度の影響を受けたマウスに軽度の変化を示しました。これら2つの罹患系統の変化は、変異体ヒトCu、Zn SODではなく、野生型を過剰発現するマウスの変化と比較されました。これらのマウスは臨床疾患を発症することはありませんでしたが、病理学的には、脊髄の前角と運動軸索で非常に軽度の液胞変化を発症しました。この研究は、SODの単純な過剰発現は運動ニューロンに有害である可能性があるが、非常に穏やかではあるが、臨床疾患と疾患の慢性段階では人間の家族性と顕著な類似性を持つ重度の病理学的変化の両方を生成するために変異体形態が必要であることを示していますals。したがって、機能の支配的なゲインは、Cu、Zn SODの変異によって誘発される組織損傷の最も可能性の高い病因です。

Two different lines of mice, G1 and G20, carrying a transgene for a mutant form of Cu,Zn SOD, found in a family with familial amyotrophic lateral sclerosis (FALS), develop clinical and pathological changes which are, in their late stages, strikingly similar to those in human disease. We have analyzed the distribution and characteristics of lesions in the central and peripheral nervous systems of such mice. The most affected structure was the spinal cord, followed by the medulla, pons and midbrain. The early stages of the disease were characterized by vascular degeneration of anterior horn neurons and their processes, while, in the late stages, the main changes consisted of neuronal loss and atrophy of the anterior horns and the deposition in these areas of multiple filamentous inclusions resembling Lewy bodies. In the late stages of the disease, the white matter of the spinal cord was also involved, particularly in the anterior and lateral columns. Posterior columns were also involved, but to a much lesser degree. The brainstem structures also showed vacuolar degeneration of several motor nuclei and of several groups neurons in the reticular formation. Anterior roots and peripheral nerves showed the classical features of Wallerian degeneration. The dorsal root ganglia, with rare exceptions, were unremarkable. The posterior roots showed mild changes in the most severely affected mice. Changes in these two affected lines were compared to changes in mice overexpressing wild type, rather than mutant human Cu,Zn SOD. These mice never developed clinical disease, although, pathologically, they developed very mild vacuolar changes in the anterior horns of the spinal cord and in motor axons. This study shows that although simple overexpression of SOD may be injurious to motor neurons, albeit very mildly, the mutant form is necessary to produce both clinical disease and severe pathological changes which, in the chronic stage of the disease, have striking similarities to human familial ALS. A dominant gain of function, therefore, is the most likely pathogenesis of tissue injury induced by mutations in Cu,Zn SOD.