ヒスタミンH1受容体拮抗薬であるメピラミンは、ラットおよびヒトP450 2D形態の代謝活性を阻害します

メピラミンを含む抗ヒスタミン薬とラット肝シトクロムP450（P450）との相互作用を調査しました。最初に、8つの形態のラット肝臓P450へのメピラミン結合を調査しました。メピラミンは特異的にP450 2D1に結合しました。これは、P450 2D活性を阻害することを示唆しています。ヒスタミンH1受容体拮抗薬（メピラミン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリプロリジン）は、P450 2D1によって触媒されるリドカイン3-ヒドロキシル化活性を阻害しましたが、P450SよりP450SよりもP450SよりもP450Sよりも触媒されるテストステロンのヒドロキシル化活性を阻害しませんでした。p450 2d1の触媒活性に対するこれらの拮抗薬のKi値は低く、p450 2D型の特異的阻害剤であるキニーネおよびキニジンの値と類似していた。メピラミンのKI値は特に低く、34 nmでした。さらに、ヒトP450 2D6に対するメピラミンの影響を調査しました。酵母で発現するヒトP450の10形態の中で、メピラミンは結合アッセイでP450 2D6に特異的に結合しました。ヒト肝ミクロソームでは、メピラミンはP450 2D6で触媒されるデブリソキン4-ヒドロキシル化活性を阻害しました。これらの結果は、メピラミンなどのヒスタミンH1受容体拮抗薬が、これらの酵素に対する親和性が高いため、P450 2D型の強力な阻害剤であることを示しています。

The interaction of antihistaminics, including mepyramine, with rat hepatic cytochrome P450s (P450s) was investigated. We first investigated mepyramine binding to eight forms of rat hepatic P450s. Mepyramine bound specifically to P450 2D1, which suggests that it inhibits P450 2D activity. Histamine H1 receptor antagonists (mepyramine, diphenhydramine, chlorpheniramine and triprolidine) inhibited the lidocaine 3-hydroxylation activity catalyzed by P450 2D1 but did not inhibit the testosterone hydroxylation activities catalyzed by P450s other than P450 2D forms. The Ki values of these antagonists for the catalytic activity of P450 2D1 were low and were similar to those of quinine and quinidine, which are specific inhibitors of P450 2D forms. The Ki value of mepyramine was especially low, at 34 nM. Furthermore, the effects of mepyramine on human P450 2D6 were investigated. Among the ten forms of human P450 expressed in yeast, mepyramine bound specifically to P450 2D6 in a binding assay. In human hepatic microsomes, mepyramine inhibited the debrisoquine 4-hydroxylation activity catalyzed by P450 2D6. These results indicate that histamine H1 receptor antagonists such as mepyramine are potent inhibitors of P450 2D forms because of their high affinity for these enzymes.