Gカルテットを形成するオリゴヌクレオチドによるHIVエンベロープ媒介細胞融合およびウイルス結合の強力かつ特異的阻害（ISIS 5320）

以前、in vitroでのHIV感染の強力な阻害剤として、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドTTGGGGTT（ISIS 5320）の同定を報告しました。オリゴヌクレオチドは、HIVエンベロープ糖タンパク質（GP120）に特異的に結合し、菌類膜下濃度での細胞間およびウイルス間感染の両方を阻害する平行鎖四量体グアノシンカルテット（Gカルテット）構造を形成します。現在の研究では、テトラマーが、さまざまな表現型に明確な確立されたヒト細胞株におけるHIV-1およびHIV-2の実験室由来分離株の感染を阻害し、新鮮なヒト末梢血リンパ球における生物学的に多様な臨床分離株のパネルを阻害することを実証しています。とマクロファージ。この化合物は、テストされたすべての薬剤耐性ウイルス分離株に対しても活性でした。AZTと組み合わせて、ISIS 5320は、わずかに相乗的な抗HIV活性に添加剤を示しています。細胞ベースの作用研究研究は、化合物がエンベロープ糖タンパク質のカチオン性V3ループに結合することにより、感染性ウイルスおよびウイルス感染細胞の感染性標的細胞への結合を阻害することを示しています。Gカルテット構造は、抗HIV化学療法で使用する潜在的な候補です。

We have previously reported identification of a phosphorothioate oligonucleotide TTGGGGTT (ISIS 5320) as a potent inhibitor of HIV infection in vitro. The oligonucleotide forms a parallel-stranded, tetrameric guanosine quartet (G-quartet) structure that specifically binds to the HIV envelope glycoprotein (gp120) and inhibits both cell-to-cell and virus-to-cell infection at submicromolar concentrations. In the current study we demonstrate that the tetramer inhibits the infection of laboratory-derived isolates of HIV-1 and HIV-2 in a variety of phenotypically distinct, established human cell lines and a panel of biologically diverse clinical isolates in fresh human peripheral blood lymphocytes and macrophages. The compound was also active against all drug-resistant virus isolates tested. In combination with AZT, ISIS 5320 exhibits additive to slightly synergistic anti-HIV activity. Cell-based mechanism of action studies demonstrate that the compound inhibits the binding of infectious virus and virus-infected cells to uninfected target cells by binding to the cationic V3 loop of the envelope glycoprotein. The G-quartet structure is a potential candidate for use in anti-HIV chemotherapy.