全血におけるリポ多糖（LPS）誘発性炎症遺伝子の長期発現には、LPSへの継続的な曝露が必要です

血液媒介リポ多糖（LPS）は、敗血症の主要な誘導者であると考えられています。しかし、基礎となる全身性炎症反応を維持するためにLPSへの継続的な暴露が必要かどうかは議論の余地があります。この質問に対処するために、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-alpha）、インターロイキン1ベータ（IL-1ベータ）、および全体の人間の血液中のLPS ex vivoによって誘導される凝固剤タンパク質組織因子の発現を研究しました。血液にLPSの1 ng/mLボーラスを添加すると、3つの遺伝子すべてのmRNA発現が急速に誘導されました。mRNAレベルは、遺伝子に応じて1〜2時間後にピークに達し、約5時間後にベースラインに衰退しました。mRNA発現の低下は、血液細胞のLPSに対する反応性の喪失によって引き起こされたのではなく、血漿成分によるLPS炎症活性の中和と相関していました。さらに、167 pg/mLの6時間ごとのアリコートで1 ng/mLのLPSの投与を投与すると、MRNAの発現が大幅に延長され、単一のボーラスよりもTNF-alphaおよびIL-1ベータタンパク質のはるかに大きな放出が誘導されました。繰り返しの添加による投与は、血漿のLPS中和能力に対応するLPSレベルでのTNF-alphaおよびIL-1ベータの分泌を誘導する際に、単一のボーラスよりも効果的でした。最後に、LPSの繰り返し投与により誘導されるmRNA発現とタンパク質分泌の両方が、数時間の刺激の後でも、LPS中和タンパク質、殺菌性/透過性の増加タンパク質の添加により急速に逆転しました。これらの結果は、LPSへの連続的または繰り返し曝露が炎症遺伝子の発現を維持するために必要であり、活性化された状態がLPS中和により急速に逆転していることを示しています。

Blood-borne lipopolysaccharide (LPS) is thought to be a major inducer of sepsis; however, it remains controversial whether an ongoing exposure to LPS is required to maintain the underlying systemic inflammatory response. To address this question, we have studied the expression of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), interleukin 1-beta (IL-1 beta), and the procoagulant protein tissue factor induced by LPS ex vivo in whole human blood. The addition of a 1-ng/ml bolus of LPS to blood rapidly induced mRNA expression of all three genes. The mRNA levels peaked after 1 to 2 h, depending on the gene, and then declined to baseline after approximately 5 h. The decline in mRNA expression was not caused by a loss of responsiveness of the blood cells to LPS but rather correlated with the neutralization of LPS inflammatory activity by plasma components. Furthermore, administering a 1-ng/ml dose of LPS in six hourly aliquots of 167 pg/ml greatly prolonged the expression of mRNAs and induced a much greater release of TNF-alpha and IL-1 beta protein than did a single bolus. Dosing by repeated additions was more effective than a single bolus in inducing secretion of TNF-alpha and IL-1 beta at LPS levels of < or = 10 ng/ml, which corresponded to the LPS neutralization capacity of plasma. Finally, both mRNA expression and protein secretion induced by repeated administration of LPS were rapidly reversed by the addition of the LPS-neutralizing protein, bactericidal/permeability-increasing protein, even after several hours of stimulation. These results indicate that continuous or repeated exposure to LPS is required to maintain the expression of inflammatory genes and that the activated state is rapidly reversed with LPS neutralization.