ドーパミン受容体のアゴニストは、エタノールを育てるC57BL/6J近交系マウスのエタノール自己投与を減少させます

この報告では、C57BL/6J（本明細書ではC57と呼ぶ）近交系マウスにおける遺伝的に決定された低い黒質線条体/中脳辺縁系のドーパミン作動性活性が、このモデルにおける先天性のエタノール乱用の高リスク（エタノール消費とエタノール嗜好）を媒介するかどうかを実験的に検討した。シナプスのドーパミン利用能を増強するためにドーパミン D1 受容体アゴニスト ((+)-SKF-38393) またはドーパミン D2 受容体アゴニスト (ブロモクリプチン) で前治療した C57 マウスは、未治療の対照と比較して自発的エタノール摂取量が 76% および 38% 顕著に減少しました。ドーパミン受容体アゴニストの投与により、細胞体内のドーパミン D1 および D2 受容体の mRNA、および主に黒質線条体/中脳辺縁系ドーパミン ニューロンの求心性標的におけるドーパミン D1 および D2 受容体の密度が変化しました。ドーパミン受容体アゴニストは、線条体のドーパミン D1 および D2 受容体密度の減少と、それに対応する嗅結核ドーパミン D1 および D2 受容体の mRNA 量の下方制御を促進しました。ドーパミン受容体アゴニストによって誘導される前脳ドーパミン作動性活性の増加は、ドーパミン D2 受容体密度の増加とそれに対応する脳幹内のドーパミン D2 受容体 mRNA 含量の増加によって補われました。エタノール感作マウスにブロモクリプチンを投与しても、自発的なエタノール乱用を減らす効果はありませんでした。これらのマウスでは、ドーパミン D2 受容体拮抗薬ハロペリドールによる治療により、消費されるエタノールの絶対量が 28% 減少しましたが、自発的なエタノール嗜好性は減少しませんでした。これらのデータは、エタノール曝露時にエタノール多飲状態になる可能性を媒介する黒質線条体/中脳辺縁系ドーパミンD1-D2受容体機構が、エタノール感作後の自発的エタノール飲酒を媒介する因子とは異なることを示した。これらのデータは、遺伝的にエタノールを好む C57 マウスにおけるエタノール乱用のドーパミン仮説を支持する直接的な証拠を構成します。

This report experimentally examined whether the genetically determined low nigrostriatal/mesolimbic dopaminergic activity in the C57BL/6J (herein referred to as C57) inbred mouse mediated the congenital high risk for ethanol abuse (ethanol consumption and ethanol preference) in this model. C57 mice pretreated with dopamine D1 receptor agonist ((+)-SKF-38393) or dopamine D2 receptor agonist (bromocriptine) to augment synaptic dopamine availability exhibited marked 76% and 38% reductions in voluntary ethanol intake in comparison to untreated controls. Dopamine receptor agonist administration resulted in changes in dopamine D1 and D2 receptor mRNA in the cell bodies and dopamine D1 and D2 receptor densities principally in the afferent targets of nigrostriatal/mesolimbic dopamine neurons. Dopamine receptor agonists promoted a decrease of striatal dopamine D1 and D2 receptor densities and corresponding down-regulation of olfactory tubercle dopamine D1 and D2 receptor mRNA abundance. Dopamine receptor agonist-induced increases in forebrain dopaminergic activity was compensated with increased dopamine D2 receptor density and correspondingly higher dopamine D2 receptor mRNA content in the brain stem. When bromocriptine was administered to ethanol-sensitized mice, it was ineffective in reducing voluntary ethanol abuse. In these mice, treatment with the dopamine D2 receptor antagonist haloperidol led to a 28% reduction in the absolute amount of ethanol consumed, but not in voluntary ethanol preference. These data indicated that nigrostriatal/mesolimbic dopamine D1-D2 receptor mechanism(s) mediating the potential for becoming high ethanol drinking on exposure to ethanol are distinct from factors mediating voluntary ethanol drinking after sensitization to ethanol. These data constitute direct evidence supporting a dopamine hypothesis for ethanol abuse in the genetically ethanol-preferring C57 mouse.