ニトロフラントイン：共通の尿路虫における作用のメカニズムと耐性発達への影響

ニトロフラントインは、臨床的に重要な耐性の発達が発生していない効果的な尿路抗菌性です。我々は、細菌のニトロファントイン感受性が、ニトロフラントインを高反応性の電気球中間体に変換する細菌ニトロレルダクターゼの存在と相関することを以前に示しました。これらの中間体は、細菌のリボソームタンパク質を非特異的に攻撃し、タンパク質合成の完全な阻害を引き起こすことが示されました。本研究では、低濃度のニトロファントインが細菌の誘導性酵素合成を特異的に阻害するという以前の報告を確認し、この阻害がいくつかの細菌種のニトロフラントインの模倣に相当するレベルで発生することを示しています。私たちの以前の研究では、異なる濃度のニトロフラントインが、質的に同じ方法で細菌のリボソームタンパク質と相互作用することが示されていました。ここで、異なるニトロファントイン濃度で観察された標識に定量的な違いが見られることを報告し、誘導性酵素合成の阻害に関連する可能性があるため、これらの違いを議論します。さらに、我々は現在、細菌性レダクターゼによる反応性ニトロフルントイン代謝産物の産生を必要としないニトロフラントインの新しい作用メカニズムの存在を実証しました。ニトロフラントインに対する臨床的に重要な細菌耐性の発達の欠如は、ニトロフラントインの複数の攻撃部位と複数の作用メカニズムの組み合わせによる可能性が高い。

Nitrofurantoin is an effective urinary tract antibacterial to which no clinically significant resistance development has occurred. We have previously shown that nitrofurantoin susceptibility in bacteria correlates with the presence of bacterial nitroreductases which convert nitrofurantoin to highly reactive electrophilic intermediates. These intermediates were shown to attack bacterial ribosomal proteins non-specifically, causing complete inhibition of protein synthesis. In the present study, we confirm previous reports that low concentrations of nitrofurantoin specifically inhibit inducible enzyme synthesis in bacteria, and show that this inhibition occurs at levels equivalent to the MICs of nitrofurantoin for several bacterial species. Our previous studies had shown that nitrofurantoin at different concentrations interacts with bacterial ribosomal proteins in qualitatively the same fashion; we now report that quantitative differences are seen in the labelling observed at different nitrofurantoin concentrations and discuss these differences as they may relate to the inhibition of inducible enzyme synthesis. In addition, we have now demonstrated the existence of a novel mechanism of action for nitrofurantoin which does not require the production of reactive nitrofurantoin metabolites by bacterial reductases. The lack of clinically significant bacterial resistance development to nitrofurantoin is likely due to the combination of nitrofurantoin's multiple sites of attack and multiple mechanisms of action.