ウサギ腎皮質ミトコンドリアにおけるカルニチン輸送および脂肪酸代謝に対するセファロリジンの毒性：構造活性の関係

最も広く研究されている腎毒性セファロスポリンであるセファロリジン（CLD）は、カルニチンと有意な構造相同性を持ち、これにより、長鎖脂肪酸のミトコンドリア内の内側マトリックスへの輸送を促進します。この相同性、およびセファログリシン（CGL）腎毒性における脂質の役割の証拠のために、プロトコルは、腎皮質脂肪アシルカルニチン媒介呼吸に対する腎皮質ミトコンドリアカルニチン輸送に対するCLDとCGLの効果を比較するように設計されました。カルニチンとアシルカルニチンの存在ミトコンドリアプールと尿中排泄。1）両方のセファロスポリンは、in vivo（300 mg/kg b.wt.、1 hr）で露出したミトコンドリアでは、カルニチン促進ピルビン酸酸化（CFPO）とパルミトイルカルニチン媒介呼吸（PCMR）を40〜50％減少させました。CFPOは、カルニチンの取り込み、ピルビン酸酸化、またはカルニチンのアセチルトランスフェラーゼ活性の減少により減少する可能性があります。2）セファロスポリンは、ミトコンドリアのカルニチンアセチルトランスフェラーゼまたはカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼを減少させませんでした。3）in vitro曝露（2000マイクログラム/mL、即時効果）では、CGLにはミトコンドリアCFPOに対する有意な毒性はありませんでした。CLDは、2000マイクログラム/mLで最大100％まで、用量依存的にCFPOを阻害しました。この効果は、カルニチン濃度を増加させることで減少しました。4）in vitro CLDは、カルニチンでプリロードすることによりPCMRの増強を防ぎ、ミトコンドリアのアセチルカルニチン/カルニチン交換を70％減少させ、PCMRを30％削減しました。5）in vivo CLDでは、in situ腎臓のミトコンドリアを含まないカルニチンを100％増加させました。6）in vivo Cldでは、カルニチンの分数腎排泄が0 +/- 0から0.29 +/- 0.03に増加し、0.06 +/- 0.01から0.01から0.79 +/- 0.17。250語で）

Cephaloridine (Cld), the most widely studied nephrotoxic cephalosporin, has significant structural homology with carnitine, which facilitates the transport of long-chain fatty acids into the mitochondrial inner matrix. Because of this homology, and evidence of a role of lipids in cephaloglycin (Cgl) nephrotoxicity, protocols were designed to compare the effects of Cld and Cgl on renal cortical mitochondrial carnitine transport, on long-chain fatty acylcarnitine-mediated respiration and on the in situ mitochondrial pools and urinary excretion of carnitine and acylcarnitines. The following was found: 1) both cephalosporins reduced carnitine-facilitated pyruvate oxidation (CFPO) and palmitoylcarnitine-mediated respiration (PCMR) by 40 to 50% in mitochondria exposed in vivo (300 mg/kg b.wt., 1 hr). CFPO could be decreased by reduction of carnitine uptake, pyruvate oxidation or carnitine acetyltransferase activity; 2) neither cephalosporin reduced mitochondrial carnitine acetyltransferase or carnitine palmitoyltransferase; 3) with in vitro exposure (2000 micrograms/ml, immediate effect) Cgl had no significant toxicity to mitochondrial CFPO. Cld inhibited CFPO in a dose-dependent manner, up to 100% at 2000 micrograms/ml; this effect was reduced by increasing carnitine concentrations; 4) in vitro Cld prevented the potentiation of PCMR by preloading with carnitine, reduced mitochondrial acetylcarnitine/carnitine exchange by 70% and reduced PCMR by 30%; 5) in vivo Cld increased mitochondrial-free carnitine in the in situ kidney by 100%; and 6) in vivo Cld increased the fractional renal excretion of carnitine from 0 +/- 0 to 0.29 +/- 0.03 and the fractional excretion of long-chain acylcarnitines from 0.06 +/- 0.01 to 0.79 +/- 0.17.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)