グルコース調節タンパク質（GRP78およびGRP94）：機能、遺伝子調節、およびアプリケーション

分子シャペロンとしてのGRPの知識は急速に進化しています。GRPは、基本的な細胞生物学、バイオテクノロジー、および癌生物学の分野で特別な貢献をすることが予想されます。特に、ERに由来し、核に移動するシグナル伝達経路によって調節される遺伝子のクラスのプロトタイプとして役割を果たす可能性があります。GRP78およびGRP94は分子シャペロンとして機能し、誤ったタンパク質および組み立てられていない複合体に結合できます。それらはストレスに応じて誘導されますが、ストレスが除去されると、GRPは転写後に生物学的に不活性な形に変更されます。GRP遺伝子のプロモーターは、いくつかのCCAAT様モチーフとGCリッチ領域を備えた高度に保存されています。哺乳類のGRPプロモーターに存在する高レベルの冗長性は、両方とも単一コピーである遺伝子の発現が、突然変異の場合に有意に低下する可能性が低いことを保証するために作用する可能性があります。これらの遺伝子は、GRPプロモーターとの複雑な相互作用により、GRP誘導のさまざまなパターンを可能にするいくつかの転写因子によって制御されると考えられています。GRP遺伝子のプロモーターは、それらの遺伝子産物を構成的に構成的に発現し、それらのプロモーター活性は、低グルコースまたは酸素の細胞環境でさらに強化できます。GRP78プロモーターは、分化および未分化組織の強力な活性を保持することが知られています。これらの機能により、遺伝子治療で使用するウイルスプロモーターの魅力的な代替品になります。遺伝子治療は、場合によっては、特に固形腫瘍で癌の治療にも役立つかもしれません。これらの例では、GRPレベルはすでに非常に高い可能性があります。これらの高レベルのGRPは、いくつかの抗がん治療の有効性を阻害する可能性があります。おそらく抗センスまたはリボザイム技術によるGRP誘導の抑制は、腫瘍を治療するための抗がん薬と併せて有用であることが証明される可能性があります。

The knowledge of GRPs as molecular chaperones is rapidly evolving. It is anticipated that the GRPs will make special contributions in the areas of basic cell biology, biotechnology, and cancer biology. In particular, they may play a role as the prototype of a class of genes that are regulated by signal transduction pathways originating in the ER and traveling to the nucleus. GRP78 and GRP94 function as molecular chaperones and can bind to malfolded proteins and unassembled complexes. They are induced in response to stress, but once the stress is removed the GRPs are posttranscriptionally modified into biologically inactive forms. The promoters of the grp genes are highly conserved, with several CCAAT-like motifs and GC-rich regions. The high level of redundancy that exists in the mammalian grp promoters may act to ensure that the expression of the genes, both of which are single copy, is unlikely to be significantly lowered in the event of mutation. These genes are thought to be controlled by several transcription factors whose complex interactions with the grp promoters allow variable patterns of grp induction. The promoters of the grp genes constitutively express their gene products, and their promoter activities can be further enhanced in cellular environments of low glucose or oxygen. The grp78 promoter is known to retain its strong activity in differentiated and undifferentiated tissues. These features make it an attractive alternative to viral promoters for use in gene therapy. Gene therapy may also be useful in treating cancer in some cases, especially solid tumors. In these instances, GRP levels are already likely to be quite high. These high levels of GRPs may inhibit the efficacy of several anti-cancer treatments. Suppression of GRP induction, perhaps by anti-sense or ribozyme technology, may prove to be useful in conjunction with anti-cancer drugs to treat tumors.