焦点接着キナーゼに結合するGRB2によってRAS経路にリンクされたインテグリンを介したシグナル伝達

細胞が細胞外マトリックスに付着する部位で、細胞質局所焦点接着タンパク質 - チロシンキナーゼ（FAK）は表面インテグリン受容体で局在します。FAKチロシンのリン酸化の増加は、フィブロネクチンとのインテグリンの関与時に発生します。ここでは、マウスNIH3T3ファイブブラストのフィブロネクチンへの接着が、GRB2ドメイン媒介性GRB2アダプタータンパク質とC-SRCタンパク質 - チロシンキナーゼ（PTK）とvivoのFAKを促進し、マイトジェン物質のタンパク質の活性化の活性化をもたらすことを示しています。キナーゼ（MAPK）。V-SRC変換NIH3T3では、V-SRC、GRB2、およびSOSとFAKとの関連は、フィブロネクチンへの細胞接着とは無関係です。GRB2 SH2ドメインは、チロシンリン酸化FAKに直接結合します。フェニルアラニンへのFAK（YENVモチーフ）のチロシン残基925の変異は、in vitroでFAKに結合します。我々の結果は、NIH3T3線維芽細胞のインテグリンへのフィブロネクチン結合がC-SRCおよびFAK関連、インテグリン活性化シグナル伝達複合体の形成を促進することを示しています。フィブロネクチン刺激時のTYR 925でのFAKのリン酸化は、GRB2のSH2結合部位を作成し、インテグリンの関与をRAS/MAPKシグナル伝達経路の活性化に結びつける可能性があります。

The cytoplasmic focal adhesion protein-tyrosine kinase (FAK) localizes with surface integrin receptors at sites where cells attach to the extracellular matrix. Increased FAK tyrosine phosphorylation occurs upon integrin engagement with fibronectin. Here we show that adhesion of murine NIH3T3 fibroblasts to fibronectin promotes SH2-domain-mediated association of the GRB2 adaptor protein and the c-Src protein-tyrosine kinase (PTK) with FAK in vivo, and also results in activation of mitogen-activated protein kinase (MAPK). In v-Src-transformed NIH3T3, the association of v-Src, GRB2 and Sos with FAK is independent of cell adhesion to fibronectin. The GRB2 SH2 domain binds directly to tyrosine-phosphorylated FAK. Mutation of tyrosine residue 925 of FAK (YENV motif) to phenylalanine blocks GRB2 SH2-domain binding to FAK in vitro. Our results show that fibronectin binding to integrins on NIH3T3 fibroblasts promotes c-Src and FAK association and formation of an integrin-activated signalling complex. Phosphorylation of FAK at Tyr 925 upon fibronectin stimulation creates an SH2-binding site for GRB2 which may link integrin engagement to the activation of the Ras/MAPK signal transduction pathway.