アントラサイクリンの薬物動態と代謝

アントラサイクリン抗生物質は、最も知られており、最も広く使用されているドキソルビシンである主要な一連の抗癌薬を構成しています。何百もの類似体の中で、日常的な臨床使用に到達したのはごくわずかです。それらの主な代謝特徴は、ケトン基のヒドロキシル基への還元であり、一般に親化合物よりも一般的に活性が低い-OL誘導体を与えることです。アントラサイクリンは、迅速な分布段階と遅い除去段階によって特徴付けられます。血漿中のドキソルビシンの連続した半減期は、約5分、1時間30時間です。その総プラズマクリアランスは約30 l/hr/m2であり、定常状態での分布の総量は約15 l/kgです。アントラサイクリンは主に胆汁を介して排泄され、肝機能障害のある患者で使用すると特別な注意が必要です。固形腫瘍（エピルビシン、ピラルビシン）に対する臨床的関心の新しいアントラサイクリンは、ドキソルビシンよりも親油性であり、より多くの分布と総血漿クリアランスが増加しています。イダルビシンは、固形腫瘍ではなく白血病で活動しており、経口型が利用可能です。組織の固定が高いため、これらの新しいアントラサイクリンは、特に肝動脈を介して局所領域療法に特に興味があります。骨髄抑制は、アントラサイクリンの用量制限毒性であり、薬物曝露に関連しているため、これらの薬物については薬物動態性標的性力学的関係が明確に確立されています。モルホリーノグループを特徴とする新しいサブファミリーは、シトクロムP450活性化後のDNAにリンクする直接的な共有結合などの非常にオリジナルの特徴を示しています。これらの分子は、従来のアントラサイクリンよりも100倍低い濃度で活性であり、現在臨床試験中です。

The anthracycline antibiotics constitute a major series of anti-cancer drugs, the best known and most widely used being doxorubicin. Among hundreds of analogues, only a few have reached routine clinical use. Their main metabolic feature is the reduction of a ketone group to an hydroxyl group, giving an -ol derivative generally less active than the parent compound. Anthracyclines are characterized by a rapid distribution phase and a slow elimination phase. The successive half-lives of doxorubicin in plasma are about 5 minutes, 1 hour and 30 hours. Its total plasma clearance is about 30 l/hr/m2, and its total volume of distribution at steady state is approximately 15 l/kg. Anthracyclines are excreted mostly through bile, and special care must be taken with their use in patients with hepatic dysfunction. The new anthracyclines of clinical interest in solid tumours (epirubicin, pirarubicin) are more lipophilic than doxorubicin and have a higher volume of distribution and an increased total plasma clearance. Idarubicin is active in leukaemia rather than against solid tumours, and an oral form is available. Because of their high tissue fixation, these new anthracyclines are of particular interest for locoregional therapy, especially through the hepatic artery. Myelosuppression is the dose-limiting toxicity of anthracyclines and is related to drug exposure, so that pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships have been clearly established for these drugs. A new subfamily, characterized by a morpholino group, presents very original features such as direct covalent linking to DNA after cytochrome P450 activation. These molecules are active at 100-fold lower concentrations than the conventional anthracyclines and are currently in clinical trials.