心臓におけるヒスタミンH3受容体シグナル伝達：GI/GOタンパク質とN型Ca ++チャネルの関与の可能性

中心ヒスタミン作動性経路で阻害性自己受容器として発見されたヒスタミンH3受容体は、末梢コリン作動性および中心アドレナリン作動性機能を調節する可能性もあります。最近、H3受容体は、おそらく不安定な部位で、モルモットの心房におけるアドレナリン作動性の変態反応を阻害することが報告されました。心臓アドレナリン作動性のH3を介した調節が、ノルエピネフリン放出の減少に起因するかどうかを評価しました。（R）選択的ヒスタミンH3受容体アゴニストである（R）アルファメチルヒスタミンは、アドレナリン作動神経エンディングの透過刺激に対する孤立したモルモット心房の変位性および年標本的な反応を減衰させることがわかりました。この減衰は、内因性ノルエピネフリン放出の著しい減少と関連していました。対照的に、アルファメチルヒスタミンは、外因性ノルエピネフリンの年標本的な効果を修飾しませんでした。（R）アルファメチルヒスタミンによるアドレナリン作動性反応の減衰は、1）選択的H3受容体拮抗薬であるチオペラミドによって防止されました。2）百日咳毒素前処理によって減衰し、3）n型Ca（++） - チャネルブロッカーオメガコノトキシンによって増強された。これは、アドレン作動性α2およびアデノシンA1受容体アゴニストの交感神経調節効果も増強した。我々の発見は、不安定なヒスタミンH3受容体が、モルモット心筋における交感神経末端からの脱分極依存性ノルエピネフリンの放出を調節することを示しています。これらの受容体は、おそらく百日咳に敏感なGi/GOタンパク質と結合されており、おそらくCa ++電流の減少に影響します。交感神経刺激は心臓ヒスタミンの頻度依存性放出を引き出すことを以前に報告しましたが、他の人はアドレナリン作動性活性がヒスタミンの急速な離職プールを調節することを発見しました。したがって、シナプス前H3受容体は、心臓アドレナリン作動性機能において調節の役割を果たす可能性があります。

Discovered as inhibitory autoreceptors in central histaminergic pathways, histamine H3-receptors may also modulate peripheral cholinergic and central adrenergic function. Recently, H3-receptors were reported to inhibit adrenergic inotropic responses in guinea pig atria, possibly at prejunctional sites. We have assessed whether the H3-mediated modulation of cardiac adrenergic activities results from a reduction in norepinephrine release. We have found that (R) alpha-methylhistamine, the selective histamine H3-receptor agonist, attenuates the inotropic and chronotropic response of isolated guinea pig atria to transmural stimulation of adrenergic nerve endings. This attenuation was associated with a marked reduction in endogenous norepinephrine release. In contrast (R) alpha-methylhistamine did not modify the chronotropic effect of exogenous norepinephrine. The attenuation of adrenergic responses by (R) alpha-methylhistamine was 1) prevented by thioperamide, the selective H3-receptor antagonist; 2) attenuated by pertussis-toxin pretreatment and 3) potentiated by the N-type Ca(++)-channel blocker omega-conotoxin, which also potentiated the sympathetic modulatory effects of adrenergic-alpha 2 and adenosine-A1 receptor agonists. Our findings indicate that prejunctional histamine H3-receptors modulate the depolarization-dependent norepinephrine release from sympathetic nerve endings in the guinea pig myocardium. These receptors are probably coupled to a pertussis-toxin-sensitive Gi/Go protein and probably effect a reduction in Ca++ current. We have previously reported that sympathetic stimulation elicits a frequency-dependent release of cardiac histamine, whereas others had found that adrenergic activity regulates histamine's rapid turnover pool. Accordingly, presynaptic H3-receptors are likely to serve a modulatory role in cardiac adrenergic function.