抗喘息薬としての選択的 IV 型ホスホジエステラーゼ阻害剤 3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシベンズアミドおよび類似体の合成と生物活性

サイクリック AMP 特異的ホスホジエステラーゼ (PDE IV) の選択的阻害剤である、ロリプラムから設計された多数のベンズアミド誘導体の合成と生物学的活性について説明します。ブタ大動脈からのサイトゾル PDE IV の阻害に対するアルコキシ基、アミド結合、およびベンズアミド N-フェニル環の変化の影響が研究されています。その結果、いくつかの非常に強力で選択的な PDE IV 阻害剤が同定されました。最も強力な化合物は、モルモット好酸球から得られる PDE IV およびモルモット好酸球からのスーパーオキシド O2 生成に対する in vitro での阻害効力についてさらに評価されています。選択された化合物は、麻酔をかけたモルモットにおけるヒスタミン誘発性気管支けいれんの阻害における活性についても検査されています。3-(シクロペンチルオキシ)-N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジル)-4-メトキシベンズアミド (15j) は、すべての試験で例外的な効力を示し、喘息の治療において治療可能性がある可能性があります。

The syntheses and biological activities of a number of benzamide derivatives, designed from rolipram, which are selective inhibitors of cyclic AMP-specific phosphodiesterase (PDE IV), are described. The effects of changes to the alkoxy groups, amide linkage, and benzamide N-phenyl ring on the inhibition of the cytosolic PDE IV from pig aorta have been investigated. As a result, some highly potent and selective PDE IV inhibitors have been identified. The most potent compounds have been further evaluated for their inhibitory potencies against PDE IV obtained from and superoxide O2- generation from guinea pig eosinophils in vitro. Selected compounds have also been examined for their activities in inhibiting histamine-induced bronchospasm in anaesthetized guinea pigs. 3-(Cyclopentyloxy)-N-(3,5-dichloro-4-pyridyl)-4-methoxybenzamide (15j) showed exceptional potency in all tests and may have therapeutic potential in the treatment of asthma.