症状クラスIIIおよびグリベンクラミド効果は、正常酸素症および低酸素症/虚血中のモルモット乳頭筋における活動電位持続時間に対する影響

1.微小電極記録技術を使用して、クラスIII抗不整脈化合物と見なされるいくつかのカリウムチャネルブロッカーの効果を研究しました。（+）-Sotalol、UK-66,914、UK-68,798、およびE-4031の活動電位持続時間（APD）の効果は、ギニアPIG隔離された乳頭筋で決定されました。化合物は、36.5度Cで正常酸素または低酸素/虚血条件下で評価され、ATP依存性カリウムチャネルのブロッカーと見なされているグリベンクラミドと比較しました。90％の再分極（APD90）での活動電位持続時間の延長は、カリウムチャネル遮断の間接尺度として採用されました。2。正常酸素条件下では、クラスIIIは濃度依存的にAPDを延長しました。EC15の値によれば、クラスIII化合物の効力の順序は、UK-68,798> E-4031> UK-66,914>（+）-Sotalolであることがわかりました。グリベンクラミドは、正常酸素条件下でAPD90を有意に延長しませんでした。3。実験的な低酸素または虚血性入浴溶液による灌流は、活動電位に定性的に類似した効果をもたらしました。実験溶液のいずれかで20〜25分にわたって、活動電位振幅（APA）のわずかな減少とAPDの顕著な短縮がありました。虚血溶液はまた、安静時の潜在性を約15 mVで脱分極化しました。4。（+） - ソタロールとUK-66,914は、低酸素クレブス溶液による灌流によって誘導されるAPDの短縮を逆転させませんでした。高濃度のグリベンクラミド（10 microM）およびUK-68,798（30および60 microM）は、低酸素補給APDを部分的に逆転させました。グリベンクラミドはより強力であり、英国-68,798よりも大きな時間依存作用を示しました。5.実験的虚血中、クラスIII化合物E-4031（10 microM、n = 7）は、APD90（20分後11 +/- 3 ms）で小さく、有意な増加を生成しました（明らかに時間依存しませんでした（明らかに時間依存しませんでした（30分後14 +/- 4 ms）。UK-68,798（10 microM）は、APD90（20分で12 =/-6ミリ秒、n = 4）の小さな、しかし取るに足らない、n = 4）の増加をもたらしました。英国-68,798の高濃度（30および60 microM、n = 4）は、虚血中にAPD90の一貫した有意な増加をもたらしませんでした。MS）。ただし、クラスIII化合物の効果とは著しく対照的に、グリベンクラミド（10 microM）は、虚血性APD90（7分で34 +/- 11 ms、n = 9）で大きな時間依存性増加をもたらしました。薬物添加後（20分で52 +/- 12 ms、n = 7; 30分で74 +/- 5 ms、n = 6）。現在の微小電極データは、グリベンクラミドなどのATP依存性カリウムチャネルのブロッカーが、虚血誘発性心臓活動電位の短縮に対するクラスIII化合物よりも効果的であることが証明される可能性があることを示唆しています。

1. Microelectrode recording techniques were used to study the effects of several potassium channel blockers which are considered to be Class III antiarrhythmic compounds. The effects of (+)-sotalol, UK-66,914, UK-68,798 and E-4031 on action potential duration (APD) were determined in guinea-pig isolated papillary muscles. The compounds were evaluated under normoxic or hypoxic/ischaemic conditions at 36.5 degrees C and compared to glibenclamide, which is considered to be a blocker of ATP-dependent potassium channels. Prolongation of action potential duration at 90% repolarization (APD90) was taken as an indirect measure of potassium channel blockade. 2. Under normoxic conditions, the Class III compounds prolonged APD in a concentration-dependent manner. According to EC15 values, the order of potency of the Class III compounds was found to be UK-68,798 > E-4031 > UK-66,914 > (+)-sotalol. Glibenclamide did not significantly prolong APD90 under normoxic conditions. 3. Perfusion with an experimental hypoxic or ischaemic bathing solution produced qualitatively similar effects on action potentials. Over a period of 20-25 min in either of the experimental solutions, there was a small decrease in action potential amplitude (APA) and a prominent shortening of APD. The ischaemic solution also depolarized the resting membrane potential by about 15 mV. 4. (+)-Sotalol and UK-66,914 did not reverse the shortening of APD induced by perfusion with hypoxic Krebs solution. High concentrations of glibenclamide (10 microM) and UK-68,798 (30 and 60 microM) partially reversed the hypoxia-shortened APD. Glibenclamide was more potent and exhibited a greater time-dependent action than UK-68,798. 5. During experimental ischaemia, the Class III compound E-4031 (10 microM, n = 7) produced small, but significant, increases in the APD90 (11 +/-3 ms after 20 min) which were not clearly time-dependent(14 +/- 4 ms after 30 min). UK-68,798 (10 microM) also produced a small, but insignificant, increase in APD90(12 =/-6 ms at 20 min, n = 4). Higher concentrations of UK-68,798 (30 and 60 microM, n = 4) did not produce a consistently significant increase in APD90 during ischaemia: significance was only attained after 20 min in the presence of 60 microM UK-68,798 (24 +/- 12 ms). However, in marked contrast to the effects of the Class III compounds, glibenclamide (10 microM) produced large time-dependent increases in ischaemic APD90 (34 +/- 11 ms at 7 min, n = 9) which were significant 15 min or more after drug addition(52 +/- 12 ms at 20 min, n = 7; 74 +/- 5 ms at 30 min, n = 6).6. The present microelectrode data suggest that blockers of ATP-dependent potassium channels, such as glibenclamide, might prove to be more effective than Class III compounds against ischaemia-induced shortening of cardiac action potentials.