アルプラゾラム薬物動態、代謝、および血漿レベル：臨床的意味

トリアゾロベンゾジアゼピンアルプラゾラムは、肝臓のミクロソーム酸化によって生体内化され、主な代謝産物として2つのヒドロキシル化代謝物（4-ヒドロキシおよびA-ヒドロキシ - アルプラゾラム）が得られます。両方の代謝物は、親化合物よりもベンゾジアゼピン受容体の親和性が低く、定常状態では、無傷のアルプラゾラムよりもかなり低い濃度の血漿に現れます。したがって、アルプラゾラムによる治療中の臨床活性は、本質的に完全に無傷のアルプラゾラムに起因しています。シトクロムP450 IIIAサブファミリーは、ヒトのアルプラゾラム代謝を媒介するようです。このシトクロムサブファミリーは、遺伝的多型による変動の影響を受けません。ケトコナゾール、シメチジン、マクロライド抗生物質、およびセロトニン - 再び阻害剤抗うつ薬は、in vitroでアルプラゾラムの生体変換を損なう。in vivoでのアルプラゾラムのクリアランスの低下は、人間で研究されているこのグループの薬物について実証されています。まだ研究されていない人のために、同時投与中にアルプラゾラムのクリアランス障害が予想されるべきです。パニック障害の短期治療中の血漿アルプラゾラム濃度と臨床反応の研究は、20〜40 ng/mlの定常状態の血漿レベルでの治療反応が20 ng/mL未満のレベルで有意に大きいことを示しています。40 ng/mLを超える血漿レベルからの実質的な追加の利点は一貫して実証されていません。ただし、ベンゾジアゼピンアゴニスト活性（たとえば、眠気、鎮静）に起因する副作用は、定常状態の血漿レベルが増加すると頻度が増加します。濃度反応データは、パニック障害の治療中にアルプラゾラム血漿レベルのモニタリングがかなりの臨床的価値があることを示しています。

The triazolobenzodiazepine alprazolam is biotransformed by hepatic microsomal oxidation, yielding two hydroxylated metabolites (4-hydroxy- and a-hydroxy-alprazolam) as the principal metabolic products. Both metabolites have lower benzodiazepine receptor affinity than the parent compound and at steady state appear in plasma at concentrations considerably lower than intact alprazolam. Thus, clinical activity during treatment with alprazolam is essentially entirely attributable to intact alprazolam. The cytochrome P450 IIIA subfamily appears to mediate alprazolam metabolism in humans. This cytochrome subfamily is not subject to variation due to genetic polymorphism. Ketoconazole, cimetidine, macrolide antibiotics, and serotonin-reuptake-inhibitor antidepressants impair alprazolam biotransformation in vitro. Reduced clearance of alprazolam in vivo has been demonstrated for drugs in this group that have been studied in humans; for those not yet studied, impaired alprazolam clearance should be anticipated during coadministration. Studies of plasma alprazolam concentration versus clinical response during short-term treatment of panic disorder indicate that therapeutic response at steady-state plasma levels of 20 to 40 ng/mL is significantly greater than at levels less than 20 ng/mL. Substantial additional benefit from plasma levels greater than 40 ng/mL is not consistently demonstrated. However, side effects attributable to benzodiazepine agonist activity (e.g., drowsiness, sedation) increase in frequency with increasing steady-state plasma levels. Concentration-response data indicate that monitoring of alprazolam plasma levels can be of considerable clinical value during treatment of panic disorder.